作者：石油醚

引言

疟疾仍是全球最致命的传染病之一，每年致死超60万人，其中多数为五岁以下儿童。4 青蒿素类复方疗法（ACTs）作为一线治疗正面临日益严重的耐药威胁，亟需作用机制新颖、用药更简便的新型抗疟药物。

Ganaplacide（KAF156）是诺华与疟疾药物研发组织（MMV）联合开发的咪唑哌嗪类新一代抗疟候选药。它对恶性疟原虫和间日疟原虫均高效，覆盖肝期、无性血期及有性传播期。其作用机制为干扰寄生虫内质网（ER）中的蛋白转运与折叠，引发ER扩张并致死寄生虫。虽靶点尚未完全明确，但耐药突变集中于PfCARL、PfUGT和PfACT基因，提示其涉及膜蛋白运输与脂肪酸代谢。临床前研究证实其体内外高效，药代动力学支持每日一次口服给药。Ganaplacide与lumefantrine（抑制血红素结晶）联用具协同效应，对青蒿素耐药株仍高度有效。该组合采用固体分散体制剂（SDF），已完成Ⅱ期试验，目前在多个非洲国家开展Ⅲ期临床评估。关键优势包括：48小时内快速清除寄生虫、阻断传播、预防肝期感染。这些特性使其成为替代ACTs、应对多重耐药疟疾的理想候选。

图 1 Ganaplacide

Ganaplacide的合成路线[J. Med. Chem. 2012, 55 (9), 4244–4273][ WO2011006143A2]

图 2 Ganaplacide的合成

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