口服蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）药物-Vepdegestrant

化学与生活

口服蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）药物-Vepdegestrant

2026/3/31
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Author: CS editor

作者：石油醚

引言

过去20年，蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）已成为靶向蛋白降解（TPD）领域的主流分子。其作用机制见Figure 1：PROTAC为双功能分子，由靶蛋白配体、E3连接酶配体及连接子组成，可拉近二者距离，诱导靶蛋白泛素化

并被蛋白酶体降解。相比传统小分子抑制剂，PROTAC能彻底清除致病蛋白，同时抑制其催化与非催化（支架）功能，并有望靶向“不可成药”靶点；相比基因疗法，PROTAC还具备口服可用、组织穿透性强及催化性（即“事件驱动型”）作用等优势。

Figure 1. General mechanism for E3 ligase proteasomal degradation of a targeted protein using a PROTAC

Vepdegestrant（1，Figure 2）是一种强效、高选择性、口服有效的PROTAC降解剂，靶向雌激素受体（ER），用于治疗ER+/HER2−乳腺癌。其西半部分源自lasofoxifene，结合ER；东半部分基于来lenalidomide结构，靶向E3连接酶cereblon。

Vepdegestrant：前世今生

Vepdegestrant（1）是由Arvinas公司与辉瑞（Pfizer）联合开发的一款口服蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）药物，主要用于治疗携带ESR1突变的雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的晚期或转移性乳腺癌患者。其中，2013年由Arvinas公司优先选择成熟的雌激素受体（ER）为靶点，启动了ARV-471项目。直到2023年，2021年7月：Arvinas与辉瑞达成全球合作，共同开发和商业化Vepdegestrant，双方分摊开发成本、商业化费用和利润。目前，该药已完成局部晚期或转移性ER+/HER2−乳腺癌的III期临床试验，并于2025年6月，Arvinas和辉瑞向美国FDA提交Vepdegestrant的新药上市申请（NDA）。若其于2026年6月获批上期，Vepdegestrant（1）将成为全球首款上市的小分子PROTAC药物。

Figure 2. Key reductive amination in the convergent synthesis of vepdegestrant.

Vepdegestrant（1）的商业化工艺

Vepdegestrant（1）可通过关键还原胺化反应，由两个片段汇聚合成（Figure 2）：西边片段是一种醛，具有ER binder的特征，而东边的片段 II 是一种哌嗪，含有 E3 连接酶 cereblon 结合剂。该策略优势显著：（1）路线高效；（2）片段可独立优化设计；（3）多片段并行合成，大幅缩短整体耗时。

基于切分策略，辉瑞的科学家经过设计及优化开发了Vepdegestrant（1）的商业化工艺。

即1）东部片段II合成：市售Cbz-保护异谷氨酰酯2为原料，经过氢解脱除Cbz（step 1），所得胺3与醛4经一锅还原胺化直接得内酰胺5（step 2）。5经(1S)-10-樟脑磺酸（CSA）处理，同步脱除Boc/叔丁酯并环化，以CSA盐形式获得哌啶二酮6（step 3）；2）西部片段I的合成：

前体四取代烯烃7氢化获得外消旋体8（step 4），再以D-脯氨酸拆分得到手性缩醛9的共晶；9经硫酸酸解直接转化为醛10（step 6）。最后，6与10经还原胺化、乙醇/水结晶得粗品1（step 7），再经DCM/MeOH/1-BuOH重结晶，获得高化学纯度、高对映体及非对映体纯度的Vepdegestrant（1）（step 7R）。