研究论文介绍

天然产物Caulamidine D和 (−)-Isocaulamidine D的全合成

作者:石油醚

导读:

近日,中国海洋大学的徐涛教授团队在J. Am. Chem. Soc.上,以 “Enantioselective Total Syntheses of (−)-Caulamidine D and (−)-Isocaulamidine D and Their Absolute Configuration Reassignment” 为题,首次报道了天然产物 (−)-caulamidine D和 (−)-isocaulamidine D的对映选择性全合成,并通过x射线晶体学明确地阐明了它们的绝对构型。其中,关键步骤主要包括:不对称Meerwein-Eschenmoser-Claisen重排来构建具有挑战性的C10, C23连续立体中心(Meerwein–Eschenmoser–Claisen rearrangement); 6-exo-dig/6-exo-tet胺/腈环化反应(6-exo-dig/6-exo-tet amine/nitrile cyclization reaction.)。

“Enantioselective Total Syntheses of (−)-Caulamidine D and (−)-Isocaulamidine D and Their Absolute Configuration Reassignment

Haiyong Yu, Junhao Zhang, Dongxu Ma, Xiaotong Li, and Tao Xu* J. Am. Chem. Soc., 2023, ASAP. doi: 10.1021/jacs.3c08714

正文:

天然产物卤化吲哚类生物碱Caulamidines B–D (1, 3, 5)和isocaulamidines B–D (2, 4, 6)是由美国科学家Gustafson及其同事从海鞘Polyandrocarpa sp.的提取物中分离获得 (Figure 1A)[1],并可作为潜在的抗疟原虫药物先导物。近日,徐涛教授以16步最长线性步骤首次首次报道了天然产物 (−)-caulamidine D (5)和(−)-isocaulamidine D (6)的对映选择性全合成,并通过x射线晶体学明确地阐明了它们的绝对构型,并发表于J. Am. Chem. Soc上。

首先,天然产物(−)-caulamidine D (5)和(−)-isocaulamidine D (6)均含有六氢-2,6-naphthyridine以及二氢吲哚衍生的四氢喹啉相互稠合的并环系统[2-3]、C10和C23具有邻近的季碳立体中心、C11处手性氯原子和C18位溴原子。基于上述骨架的,作者对天然产物天然产物(−)-caulamidine D (5)和(−)-isocaulamidine D (6)进行了相关的逆合成分析(Figure 2 ),即受保护的吲哚乙醇衍生物 (10) 和烯丙醇(11)通过Meerwein-Eschenmoser-Claisen重排获得邻位具有立体中心的砌块(9),砌块(9)发生苄基化和亲电氯化完成关键中间体(8)构建。最后通过亲电氯化来引入C11氯原子以及6-exo-dig/6-exo-tet胺/腈环化反应构建D-E-F环完成最终的全合成。

首先,该小组以Meerwein-Eschenmoser-Claisen重排构建邻位具有立体中心的反应条件进行探索[4],并确定了用于全合成的最佳反应条件(entry 4),如Scheme 1所示。该反应的具体过程是碱性条件下(DABCO)被N -氯琥珀酰亚胺(NCS)活化,生成中间体I;随后,用甲磺酸(MsOH)质子化使得中间体I的亲电性增加。烯丙醇与I偶联,生成吲哚醚II。所需的MECR通过椅氏过渡态TS-II发生串联反应,生成立体化学的产物9

其次,该小组对6-exo-dig/6-exo-tet胺/腈环化反应反应条件做了筛选,如Table 1,并确定了反应的最佳条件(Entry 6)

随后,该小组完成了(−)-caulamidine D (5)和(−)-isocaulamidine D (6)的对映选择性全合成路线设计,如Scheme 2,并通过x射线晶体学明确地阐明了它们的绝对构型。

最后,作者通过 NMR与报道的数据进行比较时发现,二者并不匹配。对 Gustafson的分离/纯化程序的研究表明[1],其分离获得了(−)-caulamidine D和(−)-isocaulamidine D的三氟乙酸盐,并非天然产物本身。用TFA对的−)-isocaulamidine D的滴定实验表明,当TFA被添加到6的CD3OD溶液中时,观察到明显的信号偏移,如 C11和C22质子。值得注意的是,当加入0.7μL TFA时,1H和13C NMR数据都与报道的NMR数据非常一致(Scheme 3)。

总结,徐涛教授以16步最长线性步骤首次首次报道了天然产物 (−)-caulamidine D (5)和(−)-isocaulamidine D (6)的对映选择性全合成,并通过x射线晶体学明确地阐明了它们的绝对构型。关键步骤主要包括:不对称Meerwein-Eschenmoser-Claisen重排来构建具有挑战性的C10, C23连续立体中心(Meerwein–Eschenmoser–Claisen rearrangement); 6-exo-dig/6-exo-tet胺/腈环化反应(6-exo-dig/6-exo-tet amine/nitrile cyclization reaction.)。

参考文献:

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