研究论文介绍

Angew:苄基胺与三氟甲基芳烃的α-二氟烷基化反应方法学

作者:杉杉

导读:

近日,西班牙ICIQ (Institute of Chemical Research of Catalonia)的Ruben Martin课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文,报道一种全新的苄基胺与三氟甲基芳烃的α-二氟烷基化反应方法学,进而成功完成一系列gem-difluoroalkanes分子的构建。

α-Difluoroalkylation of Benzyl Amines with Trifluoromethylarenes

Yue, R. Martin, Angew. Chem. Int. Ed. 2023, ASAP. doi: 10.1002/anie.202310304.

正文:

Gem-difluoroalkanes是药物化学中重要的结构单元 (Scheme 1)。并且,在过去的几十年里,已经成功设计出多种构建gem-difluoroalkanes分子的合成转化策略 (Scheme 2, path a) [1]-[2]。然而,利用sp3 C-H前体合成gem-difluoroalkanes分子的反应方法学 (Scheme 2, path b),目前却较少有相关的研究报道[3]。受到近年来利用氨基自由基作为构建sp3键的nucleophilic handles反应方法学[4]以及sp3 C-H官能团化反应方法学[5]相关研究报道的启发,这里,西班牙ICIQ的Ruben Martin课题组报道一种全新的苄基胺与三氟甲基芳烃的α-二氟烷基化反应方法学,进而成功完成一系列gem-difluoroalkanes分子的构建 (Scheme 2, bottom)。

首先,作者采用苄基胺1a与1,3-双(三氟甲基)苯3a作为模型底物,进行相关反应条件的优化筛选 (Scheme 3)。进而确定最佳的反应条件为:在1a与benzophenone imine (2)在CH2Cl2溶剂中原位形成1a’后,采用LiHMDS作为碱,在DME反应溶剂中室温反应2 h后,再加入HCl (1M),升温至40oC反应,最终获得85%收率的产物4a

在上述的最佳反应条件下,作者分别对一系列苄基胺底物以及三氟甲基芳烃底物 (Scheme 4)的应用范围进行深入研究。

之后,该小组通过如下的一系列研究进一步表明,这一全新的二氟烷基化策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 5)。

接下来,作者对上述二氟烷基化过程的反应机理进行进一步研究 (Scheme 6)。

总结:西班牙ICIQ的Ruben Martin课题组报道一种全新的苄基胺与三氟甲基芳烃的α-二氟烷基化反应方法学,进而成功完成一系列gem-difluoroalkanes分子的构建。这一全新的合成转化策略具有底物范围广泛、操作简单、化学选择性出色等优势。

参考文献:

  • [1] J. B. I. Sap, N. J. W. Straathof, T. Knauber, C. F. Meyer, M. Medebielle, L. Buglioni, C. Genicot, A. A. Trabanco, T. Noel, C. W. Am Ende, V. Gouverneur, J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 9181. doi: 10.1021/jacs.0c03881.
  • [2] Y. Luo, F. Tong, Y. Zhang, C. He, X. Zhang, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 13971. doi: 10.1021/jacs.1c07459.
  • [3] J. He, J. G. Hamann, H. M. L. Davies, R. E. J. Beckwith, Nat. Commun. 2015, 6, 5943. doi:10.1038/ncomms6943.
  • [4] J. A. Leitch, T. Rossolini, T. Rogova, J. A. P. Maitland, D. J. Dixon, ACS Catal. 2020, 10, 2009. doi: 10.1021/acscatal.9b05011.
  • [5] J. Rodrigalvarez, H. Wang, R. Martin, J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 3869. doi: 10.1021/jacs.2c12915.

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