研究论文介绍

Org. Lett.:钯催化的不对称交叉偶联反应方法学研究

本文作者:杉杉

导读

近日,复旦大学的张俊良与陈芬儿课题组在Org. Lett.中发表论文,报道一种全新的钯催化剂促进的一系列环丁醇衍生物与未活化烯基化合物之间的对映选择性C(sp3)-C(sp3)偶联反应方法学,进而顺利完成一系列手性苯稠合环状分子的构建。

Palladium-Catalyzed Asymmetric Cross-Coupling Reactions of Cyclobutanols and Unactivated Olefins

K. Cao, Z. Zhang, J. Zhang, F. Chen, Org. Lett. 2021, ASAP. Doi:10.1021/acs.orglett.1c03739.

正文

目前,过渡金属催化的C-C键选择性断裂与官能团化反应方法学,已经取得诸多进展[1]-[7]。然而,通过上述策略构建C-(sp2/sp3)-C(sp3)键的反应策略,则较少有相关的研究报道。受到本课题组前期对于烯基化合物双重碳官能团化 (dicarbofunctionalization)反应方法学研究[8]-[9]以及Liu与Murakami课题组通过钯催化的烯基化合物与苯并环丁烯醇之间的闭环与开环交叉偶联策略,构建C(sp2)-C(sp3)键[10]相关研究报道的启发,这里,复旦大学的张俊良与陈芬儿课题组成功设计出一种全新的通过钯催化剂促进的环丁醇衍生物与未活化烯基化合物之间的对映选择性分子间C(sp3)-C(sp3)偶联反应方法学,进而通过C-C键的断裂,顺利完成一系列具有C(sp3)-C(sp3)键的有机分子的构建。

首先,作者采用烯丙醚衍生物1a与oxetanol 2a作为模型底物,进行相关偶联反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为:采用Pd2(dba)3·CHCl3作为催化剂,Xu3作为配体,Cs2CO3作为碱,在苯甲醚与己烷的混合溶剂中,50oC下进行反应,最终获得相应的偶联产物3a (89% 反应收率,91% ee)。

在上述的最佳反应条件下,作者首先对各类芳基环丁醇底物的应用范围进行考察 (Figure 2)。研究表明,一系列带有供电子与吸电子基团取代的芳基环丁醇底物,均能较好地与上述的标准反应条件兼容,并以中等至良好的反应收率与优良的对映选择性,获得相应的手性产物3b3k。之后,该小组进一步对各类O-键合烯基底物 (O-tethered alkene)的应用范围进行考察。该小组发现,一系列C4-位具有吸电子与供电子基团取代的芳基烯底物,均能够顺利地参与上述的对映选择性交叉偶联过程,进而以中等至良好的反应收率与对映选择性,获得相应的手性产物3m3y。同时,研究表明,上述的标准反应体系对于C5-位具有不同基团取代的芳基烯底物,同样能够良好的兼容。并且,该小组观察到,上述的标准反应体系对于C4-/C5-二取代的芳基烯底物,同样能够获得预期的手性产物3ac3ae (61-73% 反应收率,91-92% ee)。之后,作者观察到,对于烯基碳原子中存在苄基取代的烯基底物,同样能够获得中等收率与优良对映选择性的偶联产物3af

之后,该小组进一步发现,将底物1a的用量扩大至4 mmol时,同样能够获得良好反应收率与优良对映纯度的偶联产物3a,进而表明这一全新的对映选择性偶联反应策略具有潜在的合成应用价值 (Figure 3a)。接下来,作者进一步通过自由基捕获实验的相关研究 (Figure 3b)表明,相应C-C键的断裂过程中,未涉及自由基β-碎片化途径。

基于上述研究以及前期的文献报道[9]-[10],作者提出如下合理的反应机理路径 (Figure 3c)。

总结

复旦大学的张俊良与陈芬儿课题组报道一种全新的环丁醇衍生物与未活化烯基化合物之间的对映选择性C(sp3)-C(sp3)偶联反应方法学,进而顺利完成一系列手性苯稠合环状分子的构建。这一全新的偶联策略表现出优良的区域选择性、化学选择性与对映选择性。同时,具有起始原料易得、优良的官能团兼容性以及高度的原子经济性等优势。

参考文献

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(b) Z. Zhang, B. Xu, L. Wu, L. Zhou, D. Ji, Y. Liu, Z. Li, J. Zhang, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 8110. doi: 10.1021/jacs.9b04332.

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