研究论文介绍

制药化学里氟元素的黑暗面

本文作者Sum

氟元素是所有已知元素中电负性最强的元素,所显示的化学物性质也经常很特殊,因此常被当作一种特殊的元素使用。

也正是因为这样的特性,氟元素被广泛的使用于制药行业,在调节药效,提高疏水性,改善代谢稳定性以及应用于动态追踪的PET成像等领域均起到了良好效果。[1]由此而来的是各种高效的氟元素导入技术的不断涌现和大量应用。[2]

不过,凡事有利有弊,氟代医药会导致药物结构的异常分解反应等不良影响也逐渐被人们意识到,就这一问题,诺华的研究员进行了总结报道,这次就给大家介绍一下氟元素在医药化学中的“阴暗面吧。

”The Dark Side of Fluorine”
Pan, Y.

ACS Med. Chem. Lett. 2019, 10, 1016−1019.

DOI: 10.1021/acsmedchemlett.9b00235

氟取代构异常分解所带来的不良影响

C-F键不仅很难被切断(BDE=109 kcal/mol),而且很难被氧化代谢掉,所以经常通过给医药化合物中导入氟原子来代替其结构中原来的一些弱的化学键。

但是这里说的C-F键稳定性仅仅是针对于C-F键均裂条件而言,如果F作为氟阴离子的这种非均裂离去,C-F键却异常的脆弱。氟离去后的药物估计作为毒性代谢物在体内四处游走,大量的氟阴离子会在骨骼中积累,产生各种各样的副作用。

通过SN2反应分解的例子

下面是生物体实验条件下发生水解,与生物体体的内谷胱甘肽发生置换反应的结构示例。特别需要注意的是当分子内具有亲核结构时,会有像苄基位和烯丙基位这些含有可能被活化的C-F键的化合物。不过,在导入了位阻基团后,通过替换成二氟甲基、三氟甲基可以减少这种倾向。

 

通过杂原子的非共用电子对参与分解的示例

非共有電子対の関与によってカルボカチオンが安定化される構造においては、CーF結合の分解が見られます。ビニロガス位のような遠隔でも効いてくるので要注意。窒素上への電子求引基の導入によってある程度抑制が可能です。

对于通过非共用电子对参与来对碳正离子稳定化的结构中,可以看到CF键的分解。需要注意的是,在像类乙烯为这样较远的基团也能起作用通过在氮上导入吸电子基,可一定程度的抑制该过程。

 

氧化代谢引发分解的示例

酸化的代謝がトリガーとなってフッ化水素を放出する経路も考えられます。 代謝物がしばしばマイケルアクセプター様構造となることも相まって、CYP阻害やグルタチオン付加体などの形成につながります。代謝標的になる水素をメチル化するなどの対応が取られます。

氧化代谢引发C-F键断裂可以认为是产生了HF这一过程。代谢物常常会形成迈克尔受体结构,这与CYP抑制和谷胱甘肽附加体等的形成有关。并对成为代谢目标的氢进行甲基化等相应措施。

 

不过需要特别注意的是,2-氟乙基和1,3-二氟乙烯-2-丙基等通过氧化代谢是可能生成剧毒的二氟乙酸的(作为柠檬酸回路的阻碍物,其半数致死剂量甚至可以达到氰化钠的程度)


结语

在化学研究的很多问题上,很多人嘴上说“嗯,没错,就是这样…..”实际上完全没有仔细研究其内在的原因和可操作性,以至于很难发现那些细微却致命的问题。

所以,当发现一个新的解决方案或者新的研究方法的时候,便应该积极的想到,与它所对应的利弊两面。并且应该把这个模式牢牢的印刻到大脑里,成为一条行为准则。当然不仅仅是在化学研究的问题上,这样的思维方式和工作态度对于任何一门学科和技术也同样适用。花些时间去适宜的思考一下与之对应的相关信息,或许会有不一样甚至更大的发现。

 

相关文献

  1. Gillis, E. P.; Eastman, K. J.; Hill, M. D.; Donnelly, D. J.; Meanwell, N. A. J. Med. Chem. 2015, 58, 8315. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00258
  2. (a) Gouverneur, V.; Szpera, R.; Moseley, D. F. J.; Smith, L. B.; Sterling, A. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2019, doi: 10.1002/anie.201814457 (b) Yang, L.; Dong, T.; Revankar, H. M.; Zhang, C.-P. Green Chem. 2017, 19, 3951. doi:10.1039/C7GC01566F

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