研究论文介绍

Nature: 钼MAC催化的Z-选择性烯烃复分解反应

投稿作者芃洋雪

烯烃复分解反应这一碳碳双键切断又重新结合的过程,一直是有机化学中的热点领域,特别是钼(Mo)、钨(W)、钌(Ru)等金属催化剂控制的立体选择性反应,2005年更是豪取诺贝尔化学奖。但其中有些反应也存在一些缺陷,如用单芳氧基吡咯钼催化剂MAP (Mo monoaryloxide pyrrolide)在催化Z-1,2-二卤代烯烃与芳基烯烃或1,3-二烯的复分解反应收率很低或者没有立体选择性。在药物化学中三氟甲基能增强生物活性、代谢稳定性、亲脂性或结合选择性,在农用化学品和材料化学中也有作用,但目前关于三氟甲基的烯烃复分解反应还未有报道,时下合成三氟甲基取代的烯烃仍然充满挑战。

玩转钼催化剂的大咖,来自波士顿学院(Boston College)的Amir H. Hoveyda在2017年连发两篇Natue取得开门红,其中这篇(Nature, 2017, 542, 80, doi:10.1038/nature21043)介绍了单芳氧基氯钼Mo-6催化的三氟甲基烯烃复分解反应,产物具有Z式立体选择性。

钼催化剂Mo-1b和1,2-二溴乙烯反应生成单芳氧基溴钼Mo-2,继续与路易斯酸反应可以生成Mo-3,但无法将其分离提纯,在合成类似物Mo-4时,发现吡啶基结合在trans位,说明烯烃也有可能采用相同的模式(见图1a)。受此发现和研究论文(JACS,2009,131, 58-59)的启发,这类催化剂在烯烃复分解反应将有所作为。

图1a: 钼催化剂的结构和合成. 图片来源:Nature.

    以1,2-二氯乙烯和环辛烯发生开环/交叉复分解反应为模板筛选这系列催化剂的效果,其中Mo-1a10分钟就能转化65%,Mo-5a转化了94%并且立体选择性非常高98:2(Z,Z:Z,E),Mo-5b也有类似的表现(图1b)。

图1b: 催化合成Z-烯烃卤代物的效果. 图片来源:Nature.

    Z-1,1,1,4,4,4-六氟-2-丁烯7在有机氟化学反应中并不常见,因缺电子效应和反应受阻,一般认为是惰性的。Mo-5aMo-6a都能催化十八烯酸甲酯Methyl oleate和7的交叉复分解反应,生成8a8b。进一步发现结构拥挤且寿命更长的Mo-6b能在4h内催化完成反应,生成8a的收率为90%选择性为98:2,8b的收率为65%具有相同的选择性。优化反应发现,增加7的投料为5当量时,2.0%的Mo-6b在15分钟内就能完成反应,收率和选择性和之前相当(见图2a)。

图2a:选择性催化Z-1,2-二取代烯烃和试剂7的交叉复分解反应. 图片来源:Nature.

    底物扩展到其他Z-1,2-二取代的烯烃,如从天然产物Z-烯烃衍生物,都能应用到该合成策略。生成的产物有醚类8c、烷氧基酯类8d、碳酸脂8e、对甲苯磺酸酯8f、炔烃8g、叔胺8h、硫醚8i、1,4-二烯8j、巴豆基硼酸酯8k、巴豆基硅烷8l,另一些底物如1,2-二取代的烯烃8m-n和取代的苯乙烯8o-q进行的缓慢些(图2b)。

图2b:多种烷基和芳基烯烃底物. 图片来源:Nature.

    这个合成方法也可成功应用在结构复杂生物活性分子的合成中,如8r进一步衍生为糖苷酶抑制剂10,从8s可以合成hvRI受体抑制剂13,由8t得到抗生素三氟甲基化的hormaomycin,止痛药珠卡赛辛Zucapsaicin衍生物8u,β-内酰胺8v,以及醛糖还原酶抑制剂依帕司他Epalrestat衍生物8w和抗疟疾药物青蒿琥酯Artesunate 衍生物8x

图3a-c:Mo MAC络合物催化的烯烃复分解反应生成生物活性物质. 图片来源:Nature.

    密度泛函理论(Density functional theory)计算为阐明钼单芳氧基氯MAC(monoaryloxide chloride)络合物的催化效果带来了一线光明。作者首先考察不同阴离子配体对MO-7催化Z-2-丁烯反应的影响(图4Aa)。尽管氯络合物的扭曲能量非常高(8.9kcal mol-1),却容易形成金属杂环丁烷mcb(metallacy-clobutane)结构(Td,dist/pc→ts1, Td,dist表示扭曲的四面体络合物,pc表示π络合物,ts1表示形成金属杂环丁烷时的过渡态),从图4Ab的参考点可以明显看出。更直接的关联是ts1能障和Moπ络合物中C=C双键活化的关系。路易斯酸Cl的螯合C=C双键最长达1.368Å(图4Ac),与Td,dist的最低未占轨道LUMO能量相符。

图4A: 理论研究.a阴离子配体的电子效应,Mo-7(a-c)催化Z-2-丁烯模板反应. b Mo8-9的反应活性和选择性比较 b Z-2-丁烯 c Z-1,2-二氯乙烯. 图片来源:Nature.

    作者还研究了空间更大的2,6-二均三甲苯基-苯氧基取代甲氧基的催化剂Mo-8Mo-9催化Z-2丁烯的反应(图4Ba)。在过渡态Ⅰ中芳氧基靠向Cl,形成更长的C-H┄H-C(2.21-2.39Å),在MAP络合物Ⅱ中芳氧基和烯烃离的更近(2.10-2.17 Å),见图4Ad,增加的位阻作用加强了活化能(12.1kal mol-1对氯,20.4kal mol-1对二甲基吡咯络合物),对应小型的甲氧基络合物分别为12.5kal mol-1和14.0kal mol-1(图4Aa)。Mo-8(MAP)催化Z-2-丁烯的活化能障为17.3 kal mol-1,催化Z-1,2-二氯乙烯的活化能障为23.0kal mol-1,而Mo-9(MAC)分别为12.3 kal mol-1和14.5 kal mol-1(图4Bb-c)。能障的巨大差异,使MAC的效果强于MAP催化剂,倾向于Z式产物。这样MAC催化剂非常高效和高选择性合成了三氟甲基化的烯烃。

 

 

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Peng Li

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