研究论文介绍

Science:箭毒蛙毒素(-)-Batrachotoxin的合成

投稿作者 芃洋雪

封面图片来源:Shutterstock/ Chemistry World

简介

色彩斑斓的箭毒蛙,艳丽的外表下隐藏着致命的毒素。在箭毒蛙的原产地中南美洲,土著居民常用箭毒蛙的毒液制作箭头,狩猎动物,依靠的就是箭毒蛙毒素(-)-Batrachotoxin(BTX)。箭毒蛙毒素是一种甾体生物碱,是已知最毒的天然毒素之一,小鼠的半数致死量LD50 =2 μg/kg,0.1mg就可以杀死一名成年人。箭毒蛙毒素通过干扰肌肉细胞和神经细胞中的钠离子通道NaV,使钠离子通道持续打开不关闭,阻止神经信号的传递最终导致麻痹和心力衰竭,从而导致死亡。同样作用在钠离子通道上的天然产物还有藜芦定veratridine和乌头碱aconitine,它们的结构见图1。

从1963年从哥伦比亚北部雨林毒蛙分离出箭毒蛙毒素以来,科学家从此可以研究多种钠离子通道失调引起的症状如癫痫、心脏病和疼痛,但这也给箭毒蛙带来灭顶之灾,随栖息地破坏和捕捉Phyllobates毒蛙已成为濒危物种,加上人工合成缺乏有效的路线,箭毒蛙毒素供应直线下降,在2009年全球供给已经锐减到仅有170mg。虽然也能从鸟类如PitohuiIfrita,以及Choresine甲虫提取到少量(-)-BTX,但它们的含量非常少,如每个甲虫只有1.8μg,远不能满足需求。

最近斯坦福大学Justin Du Bois课题组,解决了这个难题,他们的合成路线减少到24步,是原来报道的一半,大大减少合成BTX的时间和资源,不仅如此他们还合成了对映异构体(+)-BTX,苯甲酸酯衍生物BTX-B和ent-BTX –B,最近发表在Science上:《Asymmetric synthesis of batrachotoxin: Enantiomeric toxins show functional divergence against NaV》 Science, 2016, 354, 865-869. DOI: 10.1126/science.aag2981.  论文一作Matthew Logan现在供职于吉利德科学公司。

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斯坦福大学Justin Du Bois教授  课题组主页:http://duboislab.stanford.edu/

 

缺少C20位上的吡咯酯的BTX-A合成早有报道(反应步骤>45步)。BTX-A一步酯化便可以得到BTX,逆合成分析如图1所示,C环和E环是合成关键所在。

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图1 A 箭毒蛙毒素(-)BTX、藜芦定和乌头碱的化学结构. B (-)BTX作用在钠离子通道NaV的孔径中. C (-)BTX的逆合成分析. 图片来源:Science

合成路线

让我们一睹为快,学习一下他们的合成路线吧。以环戊烯醇衍生物1为起始物料,经过环氧化、碘代、消除、氧化4步反应得到关键烯酮中间体5,即逆合成分析中的化合物4构建D环,如scheme 1所示。

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Scheme 1 关键中间体5的合成

    以(S)-(+)-Hajos-Parish酮6为起始原料,经过还原、烯醇化、增环、加成、醚化5步反应得到关键中间体11构建A环和B环,即逆合成分析中的化合物3,如scheme 2所示。

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 Scheme 2 关键中间体11的合成

    在连接AB环和D环时,作者采用了化合物11的锂化物和羰基碳进行加成反应,但化合物12的初始收率低于30%,常规的过渡态金属催化剂如ZnCl2、ZnBr2、CeCl3、Yb(OTf)3等并没有提高收率,后来发现LiBr提升了20%的收率,于是采用2.1当量的叔丁基锂原位生成溴化锂,促进了溴锂交换反应和紧接着进攻烯酮上的羰基碳连接D环,收率提高至65%。接着脱去炔烃上的保护基,并在醇羟基上用硅烷保护和定位,得到中间体14,如scheme 3所示。

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Scheme 3 连接A、B环和D环,得到关键中间体14

    C环的关环过程是本路线的难点,初始策略并没有达到目的,作者采用了自由基串联反应,在同一个反应条件下进行了多个反应,令人惊讶得到唯一产物15,使全合成能够进行下去,具体机理如scheme 3所示, C14位上的醇保护基起到重要作用。

scheme4

Scheme 4 自由基串联反应得到C环

    E环的构建过程需多步反应进行,将化合物16中的五元硅烷杂环用n-Bu4F脱硅基开环后得到化合物17,氧化为醛酮化合物18,随后与甲胺反应生成烯胺,NaB(O2CCF3)3H还原后与氯乙酰氯反应为酰胺19。在乙醇钠的作用下发生分子内取代反应成E环,得到中间体20,这样稠环母核构建完毕,剩下的工作集中在官能团衍生修饰上,将D环上的酮转化为保护的烯醇21,锡烷氧化为醛22,进一步氧化为酮23,具体合成见scheme 5。

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Scheme 5 分子内取代得到E环

    在D环上引入C20,钯金属催化的偶联反应可以方便的引入碳链,在这之前在羟基上引入发色团芳香醇,以方便监测反应和分离提纯,得到化合物2425。新鲜制备的AlH3还原为醇26,脱掉发色团便得到(-)-Batrachotoxin A,再经一步酯交换反应得到(-)-Batrachotoxin,见scheme 6。这样以(S)-(+)-Hajos-Parish酮6为起始原料,经过24步反应,总收率0.25%,得到2mg(-)-BTX。

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Scheme 6 (-)-Batrachotoxin的合成

    根据此合成策略,他们还得到了非天然的对映异构体(+)-BTX,更有意思的是,这个异构体的生物作用与箭毒蛙毒素效率类似效果却完全相反,它阻止了钠离子通道。此外另两个箭毒蛙毒素家族的苯甲酸衍生物BTX-B和ent BTX-B也有类似的表现,图2。

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图2 BTX-B和ent BTX-B的结构 图片来源:Science

    这种有趣的结果引起了众多化学会的关注,如RSC[1]和ACS[2]纷纷评论。约翰霍普金斯大学的 Frank Bosmans评论到这是一个完全意想不到的工具,在我们用究钠离子通道的化学工具中,BTX和非天然手性异构体ent BTX结合到了类似的部位,但又不完全相同,还需要更深入的研究。华盛顿大学的离子通道专家William Catterall认为Du Bois的工作为探索钠离子通道及其抑制剂提供了新的强效化合物。

 

参考文献

  1. https://www.chemistryworld.com/news/poison-dart-frog-toxin-made-in-mirror-image/2500001.article
  2. http://cen.acs.org/articles/94/i46/Synthesis-poison-dart-frog-toxin.html

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