化学与生活

人体的重要营养物质——生物素(Biotin)

引言

维生素是生物体必需的微量营养成分,通常无法由有机体自身产生,需要通过膳食等手段由外源获得。维生素虽然无法像糖类、蛋白质以及脂肪那样能够产生能量,然而,却同样可以对生物体的新陈代谢起调节作用。众所周知,缺乏维生素能够导致诸多的健康问题,例如,维生素A缺乏会导致夜盲症与干眼症,维生素C缺乏会导致坏血病,维生素D缺乏则会导致佝偻病等,因此,适量摄取维生素对维持身体的健康至关重要。近年来,各种维生素类营养保健品层出不穷,其中有一种名为“生物素”的产品宣称,对于头发与指甲生长、皮肤修复以及营养物质代谢极为关键。

图1商品化的生物素类营养保健品

生物素的发现历史

所谓生物素,其实是维生素B7,又称为维生素H或辅酶R,属于水溶性B族维生素的成员,其拥有的众多名称与其横跨四十载的研究历史密不可分。1916年,生物化学家W. G. Bateman发现鼠类在食用大量生的鸡蛋白后,会表现出脱毛与皮肤损伤的症状。1936年,德国化学家F. Kögl与B. Tönnis由煮熟的蛋黄中分离出一种结晶物质,能够促进酵母菌的生长,并将其命名为“生物素”(Biotin)。不久之后,美国科学家P. György在1937年发现一种能够防治皮炎与脱毛 (采用生蛋清喂养大鼠诱发)的物质,因此,采用德文中皮肤“Haut”与毛发“Haar”的首字母,将该物质命名为“维生素H”。需要说明的是,美国生物化学家F. E. Allison等人在1933年同样由蛋黄中分离出一种对于豆类根瘤菌生长至关重要的物质,并提出这一物质是一种与呼吸相关的辅因子 (cofactor for respiration),于是,将其命名为“辅酶R”。直到1940年,P. György与V. Vigneaud等人通过实验证实,所谓生物素、辅酶R以及维生素H均为同一物质。同时,由于生物素为化学家发现的第七种B族维生素,因此,将其命名为维生素B7[1]

图2. V. Vigneaud (左)与P. György (右)

生物素的生理功能

生物素是机体代谢中羧化与脱羧反应过程相关酶体系中的辅助因子,能够参与羧化反应、糖原异生以及蛋白质的合成。因而,生物素是生命、上皮组织生长与维持以及繁殖所必需的物质。此外,生物素对于机体内的碳水化合物、脂肪酸、蛋白质以及核酸代谢均发挥重要作用[2]。多数情况下,人们更关注其营养保健功能,目前普遍认为生物素对于维持皮肤、指甲及毛发的正常功能具有积极作用,缺乏生物素则导致毛发变细、失去光泽,白发与脱发,皮炎湿疹等皮肤症状。尽管如此,生物素因其来源极为广泛 (存在于蛋黄、坚果、豆类、鱼类以及水果在内的多种食物中),因此,日常饮食即可满足所需,无需额外补充。然而,同样有研究表明,糖尿病、妊娠以及营养不良时,会导致生物素缺乏,这时便需要适当的外源补充。

图3富含生物素的食物 (图片来源于网络)

生物素的生物合成

自然界中的植物与细菌均能够合成生物素以满足正常的生理功能,并且,植物与细菌在生物素的合成过程中,均采用相同的起始原料与反应路径。即采用L-丙氨酸1与庚二酸2作为起始原料,首先,通过缩合过程,形成7-羰基-8-氨基壬酸3,之后,通过羰基的转氨过程,形成7,8-二氨基壬酸4。接下来。在脱硫生物素合成酶 (dethiobiotin synthase,DBS)作用下,通过进一步的缩合,获得去硫生物素5,最后,在生物素合成酶作用下,获得最终产物[3]

图4生物素的生物合成路径

生物素的化学合成

前文已经提到,生物素在脂肪酸生化合成、糖酵解等多种生化反应过程中起重要作用,人体缺乏生物素则会引起多种营养性疾病。不仅如此,家禽缺乏生物素同样会导致生长迟缓以及发育不良甚至死亡,尤其是随着家禽与畜牧业的不断发展,生物素作为饲料添加剂的需求量激增。因此,生物素的化学合成研究具有必要性与迫切性。

目前为止,文献报道的生物素的全合成策略基本分为两种,即对映选择性合成与立体专一性合成。前者采用富马酸作为原料,通过不对称合成或其他手性技术,构建分子中的三个手性碳中心,并经历多步反应,最终获得足够光学纯度的目标产物。另一策略则是采用L-半胱氨酸等手性化合物作为起始原料,借助原料中固有的手性碳原子,通过结构变换,进而构建生物素分子。

1946年,Roche公司的研究人员Goldberg 与Sternbach报道首例生物素的不对称全合成,该团队采用富马酸1作为原料,首先经历双溴化、苄胺对卤原子的亲核进攻以及后续与光气的进一步反应,获得中间体2,通过2的分子内脱水过程,形成酸酐化合物33在乙酸酐存在的条件下,采用金属锌对酸酐进行部分还原,产生外消旋体化合物4,并通过4的进一步还原,获得化合物5。之后,采用Grignard试剂,将侧链引入环骨架中,并通过后续的消除反应,形成关键砌块6。通过6中双键的立体选择性氢化过程,获得砌块7,并通过后续酸性条件下的分子内环化过程,获得砌块8。接下来,通过手性樟脑磺酸盐参与的拆分与分步结晶过程,进而获得关键的手性砌块9,最后,采用丙二酸二乙酯钠盐参与9的亲核开环以及后续酸性条件下的去保护步骤,最终获得手性纯的生物素[4]。需要说明的是,Goldberg 与Sternbach团队的开创性研究,为(+)-生物素工业化合成路线的设计奠定了坚实的基础,因此,文献中将这一路线称为Hoffmann-La Roche (HLR)路线。2001 年,陈芬儿课题组对HLR 路线进行改进,开辟出一条更加完善的工业化合成路线[5]

图5生物素的首次全合成 (HLR路线)

除不对称合成之外,合成化学家同样围绕另一种直接由手性原料开始的全合成设计方案,进行较为细致的研究。其中,最具代表性的设计方案由Clercq等人在1994年报道。该小组采用L-半胱氨酸作为起始原料,首先与苯甲醛经历缩合以及成环过程,并通过氨基保护,获得五元环砌块1。之后,通过对五元环砌块1中羧基的还原与再氧化步骤,形成具有醛基的中间体2。同时,该小组通过Wittig反应,将中间体2中的醛基转化为烯基,并通过钠/液氨体系还原,释放出巯基,获得中间体3,中间体3随即进行分子内脱水关环过程,形成大环硫内酯4。接下来,在去除Boc保护基之后,通过游离氨基与苯甲醛之间的还原胺化过程,引入苄基,再与NaN3反应,获得得到砌块5。最后,将5在高压釜中进行热解,获得两种混合物6,并通过酸性条件下的去保护步骤,最终完成 (+)-生物素的全合成[6]

 

图6通过L-半胱氨酸全合成生物素

生物素的应用

生物素除作为营养添加剂外,同样能够广泛地应用于生化研究领域。例如,鸡蛋中的卵白素会与生物素进行几乎不可逆的强烈结合,借助这一特性,可以将生物素与标靶分子结合,并采用卵白素进行检验。此外,生物素在多种生理与病理过程中表现出低毒性,因而可以设计成为具有靶向选择性的药物载体,将抗癌药物有效地传递至肿瘤细胞。目前,含生物素的小分子已发展成一类具有良好应用价值的生物功能分子,并且,这类化合物具有合成简便、易于官能团化与特异性强等优点[7]

结束语

生物素是生物生长发育过程中的一种十分重要的营养物质,能够参与机体的多种新陈代谢活动,并广泛应用于食品、医药、饲料、发酵等领域,同时,对工农业生产以及人们的日常生活产生重要的影响。因此,近年来受到化学家与生物学家的青睐。此外,科学家已经开始发现生物素分子同样存在其它全新的功能。由此可见,在未来的相关研究中,生物素将作出更为重要的贡献。

参考资料

[1] D. J. Lanska, Ann. Nutr. Metab. 2012, 61, 246. doi: 10.1159/000343115.

[2] 张旭晖, 王恬, 生物素营养生理作用及其应用研究进展.中国饲料添加剂,  2010, 8, 5.

[3] S. Roje, Phytochemistry, 2007, 68, 1904. doi: 10.1016/j.phytochem.2007.03.038

[4] P. J. De Clercq, Chem. Rev. 1997, 97, 1755. doi: 10.1021/cr950073e.

[5] 陈芬儿, 凌秀红吕银祥张晓跃彭晓华D-生物素的不对称全合成研究(Ⅱ), 高等化学学报, 2001, 22, 1141.

[6] F. D. Deroose, P. J. De Clercq, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2615. doi: 10.1016/S0040-4039(00)77187-5.

[7] 张继东,等. 基于生物素的荧光有机小分子及其应用. 化学进展, 2020, 32, 594.

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