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蛋白水解级联模型

作者:苏打水

导读

蛋白质是最稳定的生物聚合物之一,肽键可以在沸腾的浓酸中稳定存在数小时,但在特定蛋白酶存在的情况下,它们的持续时间不会超过微秒。由于蛋白质在维持体内平衡中发挥重要作用,因此蛋白酶是生理过程的重要调节剂[1]

人类和动物的许多病理状况都与蛋白酶的功能障碍有关,是从心血管疾病到癌症等疾病以及对抗许多寄生虫和病毒的潜在药物靶点,其中最著名的包括凝血酶和纤溶酶在凝血病和出血性疾病中的作用;癌症和炎症中的基质金属蛋白酶 (MMP , matrix metalloproteinases) ; 高血压中的肾素和血管紧张素转换酶(ACE, angiotensin-converting enzyme); 葡萄球菌和链球菌蛋白酶(SP, streptococcal proteases)在坏死性皮肤感染和止血破坏中的作用; 以及癌症和神经变性中的半胱氨酸组织蛋白酶(CC, cysteine cathepsins)、半胱天冬酶(CAT, caspases)等[2]

蛋白酶在蛋白水解级联中起重要作用,你好奇蛋白酶是如何影响底物蛋白质工作的吗?人们又如何利用蛋白酶来开发高级的生物制剂和生物分析方法呢?下面小编以血液凝固作为蛋白水解级联模型向读者朋友展示蛋白酶酶原连续激活的途径传递。

1. 血液凝结

血栓生成的经典模型涉及一系列激活事件,涉及一系列丝氨酸蛋白酶酶原的连续激活以产生凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白,形成血凝块。级联通过两条途径启动。在内在途径中,所有酶原和辅因子都是血液的成分。相比之下,在外在途径中,在所有非血管细胞表面表达的组织因子与流动的血液接触以引发血液凝固。

2.纤维蛋白溶解

为了防止纤维蛋白过度堆积,纤维蛋白溶解促进血栓局部溶解,并通过重新建立血流促进伤口愈合。纤维蛋白溶解是通过纤溶酶原激活系统进行的,该系统由丝氨酸蛋白酶组成,可将无活性的酶原纤溶酶原转化为活性丝氨酸蛋白酶纤溶酶。纤溶酶反过来激活局部细胞外蛋白水解活性,从而催化细胞外蛋白的相对非特异性降解。

3.补体固定

补体 固定通过三种蛋白酶级联途径激活:经典途径、替代途径和甘露聚糖结合凝集素途径。补体系统由超34 种血清蛋白组成,可被抗原结合的免疫球蛋白或革兰氏阴性细菌或真菌上的膜成分激活。这会刺激炎症、抗原吞噬作用,在某些情况下还会刺激细胞的直接裂解。

4.细胞凋亡

细胞凋亡是最深入研究的程序性细胞死亡形式,在哺乳动物细胞中由称为半胱天冬酶的半胱氨酸蛋白酶调节。与血液凝固途径类似,半胱天冬酶作为酶原存在,等待适当的激活信号。同样,与血液凝固类似,已知两种级联:外在途径和内在途径。外在途径由来自所谓的死亡受体(例如表面受体 Fas)的信号启动,导致 caspase 8 或 caspase 10 的激活。内在途径被认为是通过易位到促凋亡 BCL2 家族成员的线粒体中而触发的;例如,BAX,它允许从线粒体释放促凋亡因子,例如细胞色素c

参考文献:

  • [1] A. A. Agbowuro, W. M. Huston, A. B. Gamble, J. D. A. Tyndall, Med. Res. Rev. 2018, 38, 1295-1331. Doi: 10.1002/med.21475
  • [2] M. Drag, G. S. Salvesen, Nat. Rev. Drug Discov. 2010, 9, 690-701. Doi: 10.1038/nrd3053

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