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依靠脂质纳米粒子的药物递送系统

译自Chem-Station网站日本版 原文链接:脂質ナノ粒子によるDDS【Merck/Avanti Polar Lipids】

翻译:炸鸡

诸如mRNA疫苗之类的核酸药物具有在生物体内稳定性低﹑细胞内移动性差等缺点。所以核酸药物都是被纳米粒子包裹着送到目标细胞中。用来预防COVID-19的mRNA疫苗就是使用的固体脂质纳米粒(Lipid Nano Particle: LNP)来完成药物递送的。本篇文章将对脂质纳米粒子的构造特征和化学性质进行介绍。

什么是脂质?

本文中的“脂质”指的是兼具极性基团(亲水性)和非极性基团(疏水性)的分子(两亲分子)。高中课本中的肥皂的成分也属于两性分子的一类。肥皂(高级脂肪酸盐1,图1)会形成胶束集合体,胶束集合体能够包裹住油脂,在水中漂浮从而达到洗去油脂的效果。

构成细胞膜的主要成分磷脂2的结构由氨基(铵盐),磷酸和脂肪链组成,磷脂2和高级脂肪酸盐1最大的区别是磷脂的极性基团是双离子型基团。磷脂构成的双层脂质膜又被成为脂质体,在医药品的递送系统(DDS)中有应用。如这样的通过双重膜结构形成的膜内外分离的结构被称为囊泡(vesicle)。脂质还可以形成其他各种各样的集合体,作用都是引起液-液相分离。(图2,BioRender.com) 

脂质纳米粒(Lipid Nano Particle: LNP)

这篇文章的主角脂质纳米粒(LNP)和脂质体一样都是以磷脂为主要成分的囊泡,其他成分有胆固醇﹑pH响应型脂质(ionizable lipid,可离子化脂质)﹑PEG脂质[1][2]1,2。作为脂质纳米粒主要成分的磷脂形成了囊泡结构,所以又被称为“辅助脂质”。胆固醇安插在脂质膜的烷基链之间起到物理上稳定双层膜的功能。PEG脂质充当辅助形成粒子时的界面活性剂,以及帮助粒子逃脱生物体内免疫系统的监测,有防止粒子被免疫系统清除的作用。pH响应型脂质(ionizable lipid,可离子化脂质)一般大多有叔胺结构,pH值低时呈电正性,pH值高时呈中性。叔胺被质子化后形成了季铵盐,季铵盐能通过和阴离子性的核酸药物(本质为磷酸离子)之间的离子性相互作用来达到稳定粒子的作用。每一种脂质对脂质纳米粒(LNP)都有非常重要的作用,通过多种脂质的协同组合,脂质纳米粒(LNP)在对抗COVID-19的mRNA疫苗中发挥了重要的作用。(图片来自参考文献2)

PEG脂质和过敏性休克

注射mRNA疫苗后曾有被注射者出现发热和过敏性休克的症状的事故。电正性的脂质粒子被PEG修饰后受到了免疫系统的攻击,引起炎症,这被认为是发热和肌肉疼痛的原因。过敏性休克发生在给药后不久,表现为荨麻疹等皮肤症状,伴随着腹痛呕吐等消化道问题,呼吸困难等呼吸道问题。这些并发症不仅仅是疫苗独有的,其他含有脂质纳米粒的药物在给药后也会发生这样的症状。COVID-19疫苗副作用的原因曾一度被认为是PEG脂质导致的,但事实证明PEG引起的过敏反应在10~20万件中只有1例。之前也鲜有PEG导致过敏的案例,但不争的是伴随着COVID-19疫苗在全球范围内接种,副作用的发病例也在增多。

市售的脂质和基础研究

伴随着疫苗受到关注,脂质纳米粒的基础·应用研究也在加速中。阳离子性脂质因为构造发生了改变,所以性质发生了大变化,副作用以及mRNA转染效率都会受到大影响。所以,对脂质纳米粒研究的风向就转移到了pH响应型脂质(ionizable lipid,可离子化脂质)。COVID-19疫苗的研发过程中,辉瑞/ BioNTech公司使用了ALC-0315 (3) 可离子化脂质,而Moderna公司使用了SM-102 (4) 离子性脂质,毫无疑问这是经过筛选了众多脂质选出的。脂质的筛选要感谢专门制造脂质的试剂公司提供了丰富的库存品种。

针对氨基部位的基础·应用研究集中在了二级胺、三级胺、四级铵盐等上,最初有希望与磷酸根阴离子发生剧烈相互作用的四级铵盐(阳离子性脂质)被广泛研究。然而,强力的阳离子性化合物是一种生物体内原本不存在的化合物,有迹象表明它可能有致毒性,因此近年来逐渐淡出LNP领域。为了在胞内体内释放mRNA,LNP需要在内体内的酸环境下迅速分解,因此pKa值约为5~7的三级胺类化合物被认为是合适的。

微流控制系统中的尺度和压力等参数会影响LNP的粒子大小,因此,LNP质量的指标为平均粒子直径和ζ电位。用于mRNA递送的LNP的粒径通常约100~200纳米。ζ电位会受LNP与核酸的比例变化的影响,因此ζ电位是指示制剂的质量的重要数据。此外,脂质的组成比例也会显著影响其特性。特别是Moderna公司的LNP的脂质组成比例通常为SM-102(50%)、GM-020(PEG-脂质:1.5%)、胆固醇(38.5%)、DSPC(10%)。

参考文献

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