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在新药研发舞台上“发光发热”的甲氧基

译自Chem-Station网站日本版 原文链接:ドラッグデザインにおいてのメトキシ基

翻译:炸鸡

甲氧基(Methoxy group, -OMe/-OCH3是我们知道的最简单的醚类官能团了,也是许多药物分子和生物活性分子中频繁出现的结构。除了适中的分子量,容易合成等很容易想到的在新药研发上的优点外,甲氧基还是个具有其他意想不到的优点,甲氧基是个深藏不露的高手。本篇文章将会就甲氧基在新药研发领域的贡献举几个简单的例子。

甲氧基的电子效应

当甲氧基与sp3杂化碳相连时,因为甲氧基上氧原子有较强的电负性,所以甲氧基会引发吸电子诱导效应。在与诸如芳香族化合物的sp2杂化碳相连时,会同时表现出给电子共轭效应吸电子诱导效应。甲氧基氧原子上存在两对孤对电子对,可与芳香环产生共轭一般情况下,电子效应的强度顺序是共振效应>诱导效应,因此,在可以与sp2杂化碳共轭的情况下,甲氧基显现出给电子取代基的特征。然而如果甲氧基在间位,因为共振效果难以到达所以甲氧基只施加吸电子诱导效应。这和甲氧基与sp3杂化碳相连时的情形一致:甲氧基只施加吸电子诱导效应。这一趋势也可以从Hammett定律中看到(见下表2.OCH3)。正值为吸电子,负值为给电子)。另外,邻位的电子效应基本上与对位相同,但由于相邻位,可能会产生各种附加影响,故而邻位的电子效应不能用简单用Hammett定律表示(这不仅限于甲氧基)。

引用自Chem.Rev. 1991, 91, 165

对位的甲氧基是相对强的给电子基团,物理性质优良并且容易合成(或者直接购买甲基化试剂),因此在探寻结构活性的工具之一的Topliss Tree中也是属于优先被选择的取代基。

甲氧基的疏水性

疏水性(脂溶性)是药物设计的一个重要因素。疏水性除了影响耦合常数外,还对药物动力学方面的膜渗透性、溶解性等参数有影响。疏水性研究中最为有趣的是甲氧基。经验表明脂肪族甲氧基使脂溶性指标Log P的值降低1左右,芳香族甲氧基对Log P几乎没有影响。Lipinski的“Rule of Five”是一个小分子药物化合物的指标,这个指标要求在药物设计中不要盲目地增加脂溶性。如果希望在不显著改变物理性质的情况下改变取代基并比较疏水性的影响,甲氧基可以作为首选。

然而必须注意的是:如果邻位存在可相互作用的原子或取代基团(如杂环),则可能表现出特殊的物理性质。
参考メトキシ基がエチル基とほぼ同じになるとき (気ままに創薬化学 )

甲氧基的代谢

甲氧基容易成为细胞色素P450(CYP)I期代谢位点,所以甲氧基也是药物设计过程中考虑代谢稳定性的重要结构。最常见的代谢反应是甲氧基经过去甲基化代谢为羟基(图1。几乎所有的代谢反应都是朝着药物水溶性升高的方向进行的。然而需要注意的是芳基甲氧基会代谢为酚羟基,酚羟基会在生物体内引发有害反应:如转变为醌式的迈克尔受体、或者生成自由基,所以当取代基是芳基甲氧基时要特别注意。

1 苯甲醚代谢为苯酚

将易代谢的甲氧基的氢原子置换成,就获得了代谢稳定性高的医药品了。这样得到的药品有治疗亨廷顿舞蹈症的deutetrabenazineAustedo®2)。最初,仅有tetrabenazine2)这一含氢原子的药物被用作治疗,但在两个甲氧基中引入氘原子的deutetrabenazinetetrabenazine的代谢稳定性要高。由于氘化,代谢反应速度只有普通的氢代化合物的1/10左右(氘原子的效果)。关于氘代药物的介绍请参看《氘代药物是什么》。氘代甲氧基虽然成本昂贵但是在药物设计上意义重大。想想看氘代甲氧基会使药物的脂溶性发生什么样的变化呢?

2 tetrabenazinedeutetrabenazine

甲氧基作为保护基

在合成化学里甲氧基有被用作酚羟基的保护基,但脱保护的条件太过剧烈,对许多官能团的兼容性很低,尤其是在合成药物分子的最后几步,分子已经高度官能团化的时候,笔者实在不推荐对甲氧基脱保护。有关甲氧基脱保护请参看《脱甲基脱烷基反应用到的那些试剂》

题外话:在NMR图谱上能轻松看到对位取代的苯甲醚

ChemDraw上画出一个分子并预测这个分子的氢谱(3)。在核磁谱中能很轻易看到对位取代的苯甲醚在3.8ppm左右的单峰(3H)和芳香环质子特定位移区间的2个双峰(2H*2,如果核磁分辨力再高点能看到双重双峰)。所以笔者在构建模型分子时会加入对位取代苯甲醚或单单加入甲氧基作为氢谱的特征峰。

3 对位取代的苯甲醚的氢谱特征峰

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