本文作者：芃洋雪
1 口服药物Oral Drugs
对于口服药物，不同的学者总结了不同的规则，以增加药物吸收，减少因糟糕的药代动力学PK而失败，最著名的是1997年Lipinski总结的五规则（每个参数和数字五相关），如图1所示，后总结为：
化合物的分子量小于500道尔顿；
化合物结构中的氢键给体 (包括羟基、氨基等)的数量不超过5个；
化合物中氢键受体的数量不超过10个；
化合物的脂水分配系数的对数值 (logP)在-2到5之间；
化合物中可旋转键的数量不超过10个。
1991年口服药物因可用性差和PK失败的案例高达39%，到2000年后这个比例下降到8%。
Chris Lipinski: https://www.nature.com/articles/nrd3895
图1 Chris Lipinski及Lipinski规则的最初原文
表1 口服EMs药物的特征
作者对EMs进行分析，如上表1所示，大部分药物仍符合Lipinski的五规
则。仅有14%（n = 31）违反了2个或以上的规则，在整个FDA批准的药物中
仅有6%。违反规则的顺序为分子量MW > clogP = 氢键受体HBAs > 氢键供体HBDs。来源于天然产物的5个前药也符合五规则，剩余的26个药物结构如图1所示。
图1 违反规则的药物结构
全新设计的药物中，集中在抗病毒药物如抗艾滋病的阿扎那韦atazanavir，抗丙肝的达卡他韦daclatasvir和雷迪帕韦ledipasvir，可能和它们利于摄取有关。
2 局部皮肤用药Topical Cutaneous Drugs
在整个基本药物目录中，有3款药物为经皮吸收，还有17个药物通过皮肤给药，其中4个为防腐剂或消毒剂，但它们不需要吸收，因此并没有考虑在内。4个药物为盐的形式，如盐酸利多卡因、硝酸咪康唑、莫匹罗星钙、盐酸特比萘芬。这些药物主要通过细胞间转运穿透皮肤，分子量一般小于500，甚至低于350。
为便于皮肤吸收，药物最好具有高亲酯性（1 > logP < 4）和较低的熔点(<200 °C)。其中13个药物的logP为负值，还有3个 logP高于5，仅有7个药物的logP在1-4之间。有8个药物的熔点低于200 ℃。有些药物的极性很大，可能通过毛囊、汗腺管等皮肤附属物通路被吸收到体内。
3 注射剂药物Injectable Drugs
145个药物通过注射给药，但其中有57个仍划分为口服给药。在天然产物中有53%通过注射途径，受天然产物启发的为48%，而全新设计的下降为30%。
溶解度是注射药物的重要参数，为改善溶解性质，通常以盐的形式进行修饰，这145个药物中，成盐占据了46%的比例，远高于口服药物的29%。除此之外，还有前药修饰技术增加溶解度，如11个注射前药以盐的形式。
4 突破血脑屏障Cross the Blood−Brain Barrier
血脑屏障BBB（Blood−Brain Barrier）作为物理障碍可以选择性将分子从血液中输入到中央神经系统，反之亦然。屏障能够阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织，作为敬业的看门狗，血脑屏障阻挡了98%的化学分子实体和所有生物药。只有特殊设计的药物可以突破血脑屏障，通常需要考虑分子量、氢键和极性表面积PSA。
2019年Gupta等设计了BBB打分系统，通过对以下参数进行打分。
（1）芳香环数量
（2）重原子数量
（3）MWHBN，与氢键受体、氢键供体和分子量相关
（4）拓扑极性表面积
（5）生理学pH值时的pKa值
图2A 基本药物中的BBB分值
BBB分值范围为0-6，BBB≥4时可以认为突破血脑屏障。基本药物的情况为71%药物的BBB值为0−3.99，剩余的29%的打分≥4，而且大部分为全新设计的药物(n = 59, 59%)，其次为受天然产物启发的(n = 25, 25%)，最后为天然产物（n = 16, 16%）如图2所示。而大部分天然产物相关的药物的打分都很低，0.00−0.99的药物有17个。
图2B 根据来源进行分类
在基本药物名录中中央神经系统CNS（central nervous system）药物，即ATC系统的第1个字母为N，它们的BBB值都在4以上，如图2C所示。也有8个CNS药物的分值较低，跟它们的作用机制相关，如左旋多巴作为氨基酸吸收、卡比多巴压根不需要进入CNS，丙戊酸借用了脂肪酸的转运系统等。从结构上看，CNS药物都有个碱性基团，作为阳离子易于和BBB上的磷脂负电荷结合、协助进入CNS。因此57%的药物为碱性，主要官能团为季胺，25%为电中性，仅有18%为酸。
图2C CNS和非CNS药物
总结
进入基本药物目录的药品，多为经典药物，大部分是同类中最成功的那个，通过基本药物中的药物化学特点，可以一览结构特点和同类药物的数据分析，为设计新化合物提供借鉴。
No comments yet.