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药物化学专业必看:基本药物目录中的药物化学 (3)剂型相关

本文作者:芃洋雪

1 口服药物Oral Drugs

对于口服药物,不同的学者总结了不同的规则,以增加药物吸收,减少因糟糕的药代动力学PK而失败,最著名的是1997年Lipinski总结的五规则(每个参数和数字五相关),如图1所示,后总结为:

化合物的分子量小于500道尔顿;

化合物结构中的氢键给体 (包括羟基、氨基等)的数量不超过5个;

化合物中氢键受体的数量不超过10个;

化合物的脂水分配系数的对数值 (logP)在-2到5之间;

化合物中可旋转键的数量不超过10个。

1991年口服药物因可用性差和PK失败的案例高达39%,到2000年后这个比例下降到8%。

Chris Lipinski: https://www.nature.com/articles/nrd3895

图1 Chris Lipinski及Lipinski规则的最初原文

表1 口服EMs药物的特征

作者对EMs进行分析,如上表1所示,大部分药物仍符合Lipinski的五规

则。仅有14%(n = 31)违反了2个或以上的规则,在整个FDA批准的药物中

仅有6%。违反规则的顺序为分子量MW > clogP = 氢键受体HBAs > 氢键供体HBDs。来源于天然产物的5个前药也符合五规则,剩余的26个药物结构如图1所示。

图1 违反规则的药物结构

全新设计的药物中,集中在抗病毒药物如抗艾滋病的阿扎那韦atazanavir,抗丙肝的达卡他韦daclatasvir和雷迪帕韦ledipasvir,可能和它们利于摄取有关。

2 局部皮肤用药Topical Cutaneous Drugs

在整个基本药物目录中,有3款药物为经皮吸收,还有17个药物通过皮肤给药,其中4个为防腐剂或消毒剂,但它们不需要吸收,因此并没有考虑在内。4个药物为盐的形式,如盐酸利多卡因、硝酸咪康唑、莫匹罗星钙、盐酸特比萘芬。这些药物主要通过细胞间转运穿透皮肤,分子量一般小于500,甚至低于350。

为便于皮肤吸收,药物最好具有高亲酯性(1 > logP < 4)和较低的熔点(<200 °C)。其中13个药物的logP为负值,还有3个 logP高于5,仅有7个药物的logP在1-4之间。有8个药物的熔点低于200 ℃。有些药物的极性很大,可能通过毛囊、汗腺管等皮肤附属物通路被吸收到体内。

3 注射剂药物Injectable Drugs

145个药物通过注射给药,但其中有57个仍划分为口服给药。在天然产物中有53%通过注射途径,受天然产物启发的为48%,而全新设计的下降为30%。

溶解度是注射药物的重要参数,为改善溶解性质,通常以盐的形式进行修饰,这145个药物中,成盐占据了46%的比例,远高于口服药物的29%。除此之外,还有前药修饰技术增加溶解度,如11个注射前药以盐的形式。

4 突破血脑屏障Cross the BloodBrain Barrier

血脑屏障BBB(Blood−Brain Barrier)作为物理障碍可以选择性将分子从血液中输入到中央神经系统,反之亦然。屏障能够阻止某些物质(多半是有害的)由血液进入脑组织,作为敬业的看门狗,血脑屏障阻挡了98%的化学分子实体和所有生物药。只有特殊设计的药物可以突破血脑屏障,通常需要考虑分子量、氢键和极性表面积PSA。

2019年Gupta等设计了BBB打分系统,通过对以下参数进行打分。

(1)芳香环数量

(2)重原子数量

(3)MWHBN,与氢键受体、氢键供体和分子量相关

(4)拓扑极性表面积

(5)生理学pH值时的pKa值

图2A 基本药物中的BBB分值

BBB分值范围为0-6,BBB≥4时可以认为突破血脑屏障。基本药物的情况为71%药物的BBB值为0−3.99,剩余的29%的打分≥4,而且大部分为全新设计的药物(n = 59, 59%),其次为受天然产物启发的(n = 25, 25%),最后为天然产物(n = 16, 16%)如图2所示。而大部分天然产物相关的药物的打分都很低,0.00−0.99的药物有17个。

图2B 根据来源进行分类

在基本药物名录中中央神经系统CNS(central nervous system)药物,即ATC系统的第1个字母为N,它们的BBB值都在4以上,如图2C所示。也有8个CNS药物的分值较低,跟它们的作用机制相关,如左旋多巴作为氨基酸吸收、卡比多巴压根不需要进入CNS,丙戊酸借用了脂肪酸的转运系统等。从结构上看,CNS药物都有个碱性基团,作为阳离子易于和BBB上的磷脂负电荷结合、协助进入CNS。因此57%的药物为碱性,主要官能团为季胺,25%为电中性,仅有18%为酸。

图2C CNS和非CNS药物

总结

进入基本药物目录的药品,多为经典药物,大部分是同类中最成功的那个,通过基本药物中的药物化学特点,可以一览结构特点和同类药物的数据分析,为设计新化合物提供借鉴。

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