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林 雄二郎教授的pot-economy 化学

此文翻译于化学空间日本版,作者为林 雄二郎教授的博士生,本文首发于《现代化学》访谈特辑。

本文翻译:alberto-caeiro

经济的一锅合成法

——pot-economy概念是由东北大学的林教授提出。首先,Pot-economy是怎样的概念呢?再者,pot-economy提出的契机是什么呢?

林:pot-economy是指将连续的反应放在一个反应容器(One Pot)中进行以得到目标化合物的过程,在反应中不需要分离提纯,从而以更早时间和更好的收率得到目标化合物。我们是在抗流感药达菲(Tamiflu,商品名为磷酸奥司他韦胶囊)的全合成中想到了这个概念。

2005年的时候,有机化学家Gilbert Stork在日本来访期间,与东京周边的年轻研究者们一道召开了一次研讨会。那个时候我还是东京理科大学任职,当时的助手庄司满教授(现横滨药科大学)发表了Epoxyquinol的合成研究。

Stork教授当时评价到:反应的中间体可以用于Tamiflu的合成啊。而我们当时对Tamiflu没有任何了解,但中间体却好像能用于它的合成。只是全合成的总路线会太长了,Tamiflu是以环己烯为主要骨架,环上有3个连续的手性碳,因此作为小分子的合成绝非易事。如何以较短的线性总步数的完成Tamiflu的全合成,为此我们每天都绞尽脑汁的思考着它的逆合成分析。后面,关于Tamiflu的合成工作是由当时的助教石川勇人(现熊本大学)推进的。

当时我们也有进行关于有机催化的工作。于是在2009年的时候,利用上我们自己开发的有机催化剂和催化反应,通过3锅完成了Tamiflu的全合成工作。(Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1304.) 我们在工作完成的过程中遇上了许多的困难。

成功的关键在于最大限度的利用上了当时正蓬勃发展的有机催化剂的优点,然而我们还是遇到了一些问题。比如除了目标产物,还生成了两个各占30%的副产物。一般来说,遇上这种情况,中途放弃的情况也是有的,但是石川老师认真的分离了每个副产物,并仔细的解出了每个副产物的结构。原来,反应的副产物是原料在发生HWE反应(Horner-Wadsworth-Emmons Reaction)时未完全反应的中间体和产物继续发生反应的非目标产物。因此,通过简单的化学转化就可将副产物转化为目标产物。

在副产物转化为产物条件探索中,我们了解到,可以将在前一步反应中已经使用的碳酸铯作为碱,以乙醇作为溶剂,目标化合物就可以高收率的转化得到。因此,只需要在正常反应结束后,追加乙醇即可发生新的反应,反应体系将完全转化为目标化合物,从而大大简化反应操作,不再需要加入淬灭剂终止反应,萃取,干燥,旋转蒸发除去溶剂和柱层析分离这一系列繁琐的后处理操作了。

因此,这里就没有分离提纯的必要了,减少了反应的工程数从而增加反应收率。实际上有机化学反应中花费时间最多的就是后处理过程了,几分钟就可完全转化的反应却需要几个小时来后处理得到产物的例子也不是什么稀罕事。

以往的化学常识告诉我们,一个反应结束后,应该终止反应并进行纯化,然后进行下一步反应。于此相对应,如果在反应本身上下功夫的话,能否同一反应容器内进行多个连续的反应呢?如果能够的话,会非常有趣的吧,我们灵机一动,突然有了这样一个想法。贯彻这个想法的话,我们能做成什么样子呢?后来我们便将此目的作为合成工作中的一个挑战。最终,我们居然只用了3锅就完成了Tamiflu的全合成。

需要强调的是,用经量少的工程数合成目标分子,并不是该工作一开始的目标,我们是在合成中认识到了此过程的重要性。

Tamiflu合成中遇到的困难

全合成路线图

――该方法合成Tamiflu的收率是目前已报道文献中最高的,能够达到57%。

林:Tamiflu的全合成工作在许多课题组都有进行,而已经报道的合成路线就超过60条,这种热度是其他化合物不能比拟的。在我们的工作发表前,Barry M. Trost教授以30%的总收率,非常漂亮的完成了合成工作。在当时,反应的总收率是作为合成工作中的一个评判指标。

实际上我们最初向Angewandte Chemie投稿的时候,总收率是在30%,和Trost教授的工作都是当时的最高收率。但在某个报告上发表此工作时,福山透先生评价到此反应的非对映选择性较低。这也是我们自身难以接受的一个点。然而当时论文已经被接受了,并且被选为VIP(Very Important Paper)文章,距离修改日期还有几天就需要提交最终的文章了。但我们对这样的结果也非常不甘心,在最后期限前还一直在继续优化实验。

正是在这样的努力下,该问题最终得到解决,总收率也提高到了接近60%,将最高收率也大大提高了。这真是一种遇到问题时的较真劲啊。本来30%收率就让人满足的研究,因为福山先生的一句建议,变成了有较大突破的工作。后来论文也在印刷前撤下,大幅修改后重新投稿。

可惜再次投稿时并没有选上VIP文章。实际上这篇文章后面也有故事,重新写的文章最初是准备投Nature的,只可惜被拒了。但是,后面在Angewandte Chemie发表后, Nature杂志highlight栏也介绍了这篇工作,而这份合成工作也被很多人引用,同行们的评价也很高。这篇工作背后的故事后面应该会被大家所了解吧。

在这个工作开始前,我们并没有以用尽量少的步数完成合成为目标,但是进行这个工作过程中的经验却是提出pot-economy的契机。

参考文献

  • First generation of the synthesis of (-)-Oseltamivir: Ishikawa, H.; Suzuki, T.; Hayashi, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1304. DOI: 10.1002/anie.200804883.
  • Second generation: Ishikawa, H.; Suzuki,T.; Orita,H.; Uchimaru, T.; Hayashi, Y. Chem. Eur. J. 2010, 16, 12616. DOI: 10.1002/chem.201001108.
  • Third generation: Mukaiyama, T.; Ishikawa, H.; Koshino, H.; Hayashi, Y. Chem. Eur. J. 2013, 19, 17789. DOI: 10.1002/chem.201302371

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