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ADC抗体偶联药基础篇②: 创药化学视角解析ADC机理及其优缺点

抗体偶联药物(antibody-drug conjugates, ADC) 因其良好的靶向性及抗癌活性目前已成为抗肿瘤抗体药物研发的新热点和重要趋势,受到越来越多的关注 。

本次化学空间将采用专题形式,向大家介绍近几年的ADC药物发展及现况。

上期回顾请戳我!第一篇基础篇①

收到了很多网友们的反馈意见,上一篇的很多措辞有不合适的地方,在这里小编像大家道歉。因为此篇内容确实超出了小编的专业知识领域,翻译不妥之处还希望大家帮忙指正!小编参照了一些中英文相关论文,对本篇内容稍做了修改。感谢大家的支持,欢迎大家多提意见。

2-2.创药化学视角分析:ADC抗体偶联药物机理及Pros&Cons

终于说到了ADC抗体偶联药物了。下面就让我们奔入本次专栏的主题。首先先从作用的发现机理开始。

在到达靶标之前,ADC的PK/PD(药物的体内动态)可以考虑和抗体是一样的(1个抗体上载有有多个小分子药物过多时,整体的物理化学性质也会发生改变、通过载有小分子使抗体自身的性质发生改变的问题也存在)。ADC抗体通过体内血液中辨别细胞表面的靶标(其机理可参照图5)。识别靶标后,与小分子连接的抗体经过internalization(内在化)(receptor-mediated endocytosis)进入细胞内。之后细胞通过pH5左右的溶酶体(lysosome)传送来的各种酶被逐渐分解。其结果就是将小分子或者linker负载的小分子侵入细胞质内变为可能。

迄今为止,小分子作为具有消灭细胞活性物质被使用的例子几乎没有,只消灭肿瘤细胞还是作为一种理论上的理想机理。现在可以将抗体通过DDS(drug delivery system)精准送达至目标处,2014年上市的两种ADC抗体其自身也具有抗癌剂作用。

 

fig3
图3 FDA承认上市的ADCs。上方是2011年、下方是2013年。(引用ref2-Fig33)

下面就各过程中在实际运用时的存在怎样的问题做一些论述。

首先是ADC在血液中安定性的重要性。人类抗体的半衰期较长的时候,因为到达目标地的途中linker被切断时,活性代谢物质(切断的linker结合的小分子)和抗体就会分别进入血液中,有可能引起极大的副作用。

此后,到达靶标后的内在化这一步骤中的问题点是,靶标所起的反应类型与预期不同(频度或效果的不同)。也就是说此处重要的是靶标与预计反应的内在化类型保持一致。一般来讲,可作为ADC药物靶标的靶标抗原在发现程度」「内在化率」「动力学特征把握这三点的平衡极为重要

抗原的动力学特征(动态特征)这一说法可能听的不多。抗原通常情况下是并不是以固定量存在于细胞表面的。一般来讲细胞表面的抗原进入细胞内部,然后再在折回细胞表面,这样反复。举一个稍微极端的例子,就算开始只有10个抗原在细胞表面,他们进入到细胞内再折回细胞表面的时间很短的话,最多能有1000个抗原存在,这比基本没有发生内在化的抗原相比,更有作为靶标的可能性。

抗体充分内在化后,ADC所需的条件是溶酶体(lysosome)内部的小分子自身比较稳定,细胞内活性代谢物(小分子)的分布。为了向细胞内送入小分子,每个制药公司对linker下了各种工夫。Linker过大的话就会出现有的linker切断有些没有切断。而所需linker的性质是能在血液中稳定并且在溶酶体可以分解。所谓能被切断是指在酸性条件下或是在溶酶体内的酶的作用下可以分解linker。保持不被切断的条件是在血液中可以稳定存在以及在溶酶体内抗体可以被分解。要保证『氨基酸—liker—小分子』这样的形式在细胞内保持应有的活性,也是要下些工夫的。无论是哪一种linker都得到了FDA的承认,也就是说无论哪种只要肯花心思终能作为药物使用。

 

2015-01-08_03-05-13

图4 得到FDA认可的ADCs的小分子部分(引用ref2-Fig)

最后让我们思考一下小分子部分。

ADC所使用的小分子,临床试验上在现阶段有能杀死细胞活性的小分子的例子(T图4)

究竟是怎样的小分子是ADC所需要的呢?

血-脑屏障(blood-brain barrier)、肠、肺、肾脏近位细尿管等,在生物体内存在的排除生体异物的MDR(multidrug-resistant)泵(例Pgp(P糖蛋白))作为抗肿瘤剂的诱导体被人们熟知。Pgp 可将高疏水性化学物泵出细胞外。所以,它也会将脂溶性较高的化合物排除细胞外,使其由血液中进入全身,带来副作用(图5).

最初被认可的brentuximab vedotin就是这一类型。它利用了Auristatin E (MMAE)这一类似多肽具有较高亲水性的小分子。将末端的氨基酸的Carbamate(氨基甲酸盐)与p-aminobenzyl(PAB) -Citrulline-Val相连接,linker将cathepsin B切断,释放MMAE进入细胞中。因为它具有较高极性的化合物所以较难成为Pgp的基质。

 

Fig5
图5 排出细胞外的作用机理(引用自ref2-Fig13)

基础篇完结

以上就是关于ADC抗体偶联药物的「历史背景」和「分子靶标药物中,小分子药物和抗体药以及ADC药物各个特点」的简单介绍。

可以说,抗肿瘤药剂的发展历史是随着改善肿瘤患者的QOL向前进步的。

迄今为止抗肿瘤药剂副作用之大,发挥药效的同时也降低的免疫力,导致因肺炎等疾病而致死。此外,直到生命终结都被副作用所折磨也是一大问题。

分子靶标药物的新概念,就是被赋予了减少副作用的使命和期望。那些在靶标肿瘤细胞中常被发现的蛋白或者是一些分子的DNA变异后因遗传因子变异而成的蛋白,为了发现一些变异蛋白在投药前对药物能否有效进行的遗传因子检查在临床试验时获得的例子很多。

但是,将问题翻过来瞅瞅的话,对一些不满足上述条件(各别蛋白的高频度出现、遗传因子变异引起的变异蛋白)的患者,就基本意味着无效。也就是说对于同一种肿瘤因其原因不同,能否起到目标药效也有极大的差异。通常来讲,制药公司会以患者数较多的疾病作为研究对象,研究较为集中。这也是因为企业毕竟是要以盈利为目标的,也是无可奈何的事实。但也请知道这些各别情况的肿瘤患者们所面临的严峻情况。将科学研究作为制药目标的研究者们,在设定疾病研究对象时,请务必要想到眼下的各种事实问题。

本系列的后半部,将会从基础篇过度到实际应用篇,介绍一下3.迄今为止被人遗忘的天然物的有效性视点 4.知识产权 CMC视点。这两个主题讨论一下ADC抗体偶联药物。

动态介绍抗体抗原

向大家推荐一下协和发酵麒麟制药官网的一个视频,能更好地帮助大家理解什么是抗体医药品。

抗体医药品~最先端的治疗药物~

 

参考文献/footnote

  1. Lambert, J. M.; Chari, R. V. J. Med. Chem.2014, 57, 6949. DOI: 10.1021/jm500766w
  2. Chari, R. V.; Miller, M. L.; Widdison, W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 3796. DOI: 10.1002/anie.201307628
  3. http://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/life/19th/sanko-1.html
  4. http://ganjoho.jp/public/statistics/pub/statistics01.html
  5. (book) Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, E.H.Kerns and Li Di, ACADEMIC PRESS, chapter 9.

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Xi Wang

现日本汉方药企,技术企划工作。业余工作:化学空间平台小编&网页翻译。 个人描述:Beyourself网络电台主播,喜欢猫猫,旅行,日本城爱好者,Herb研究,写作。怀揣一颗文学心,读了一身理科情,结合在一起生了一朵奇葩花,那就是我。2011年到日本经过语言学校,研究生最后到大学院生(国内硕士),从起初的微生物制药到天然物化学最后我选择了有机,我对有机化学有说不出的爱。我希望化学空间不仅仅作为一个科研类网站,介绍最前沿的研究成果;同时也想为那些喜爱化学的人们展示化学的魅力;对于有留学计划的朋友们,尤其是赴日留学的小伙伴们提供更多帮助。 我会用最朴实幽默的语言讲给你听化学最动人的那些情诗。

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