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里宾斯基五规则(Lipinski’s “Rule of Five”)-药物筛选

在有机小分子药物设计中,很多小分子候补化合物往往具有很好的in vitro活性,但是一旦进入下一步动物实验的时候,in vivo的药理活性常常得不到很好的结果。往往当出现这种情况的时候,就涉及到药代动力学范畴,比如膜透过性,代谢稳定性等等除了小分子候补药物与靶蛋白结合能力以外必须要考虑的问题。

化合物尤其是口的医,口服后需要考虑如何被消化器官吸收,如何通过细胞膜到达细胞内部发挥作用等等问题。

1997年辉瑞公司资深药物化学家Lipinski等人、通过对比医药候补分子与通常的有机化合物,得到了成为口服医药小分子化合物应该具有的化学特性,并且归纳为「Rule of five」[1]。如下面列出的4条所示,由于每条都是5的倍数,所以也很便于记忆。只要不满足下面5点中的任意两点或者以上,那么通常该化合物的体内吸收就会很差,最终无法成为上市新药。对照这个经验法则,经常化合物的构造上需要有适度的脂溶性并且比较小的分子量,才能有利于成为小分子药物。

  1. 氢键donor(OH, NH)不超过5个。
  2. 氢键acceptor(N, O等)が不超过10个。
  3. 脂水分配系数(LogP)不超过5。
  4. 分子量在500以下。
  5. 可旋转键数不超过10个。(简化版中不包括这条)

当然也有个例,如果化合物具有特异性的吸收通道,或者抗菌药,抗生素,维生素,强心配糖体等不适用于Rule of five。同时有个别口服医药品也并不遵循Rule of five。

 

参考文献

  1.  (a) “Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings” Lipinski, C. A.; Lombardo, F.; Dominy, B. W.; Feeney, P. J. Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 23, 3. doi:10.1016/S0169-409X(96)00423-1 (b) “Lead- and drug-like compounds: the rule-of-five revolution”. Lipinski, C. A., Drug Discovery Today: Technologies 2004, 1, 337. doi:10.1016/j.ddtec.2004.11.007

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