有机合成百科

叔丁氧基羰基保护基 Boc Protecting Group

概要

叔丁氧基羰基保护基(tert-butoxycarbonyl, Boc)、它经常用于通过形成氨基甲酸酯来保护胺基。特别是,它被用作胺保护基的主要选择。在某些情况下,它还用于酒精和苯酚上羟基的保护基。

对于强碱条件下的酯水解条件・亲核条件・接触还原条件・弱的氢化物的还原条件耐受性好,脱保护通常在强酸性条件下进行。因此,它可以与Fmoc保护基,Cbz保护基等互补使用。

它还广泛用于肽固相合成方法。

基本文献

Boc-SPPS
review

反应机理

保护

二碳酸二叔丁酯(Boc2O)是用的最多的。反应中的碱通常为吡啶或三乙胺。对于氨基酸的保护等,使用无机碱的Schotten-Baumann条件也很常见。

脱保护

在强酸性条件下通过产生叔丁基阳离子脱保护。经常使用三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷或neat条件,盐酸/甲醇条件等。由于仅副产挥发性异丁烯和CO2,因此后处理也很简单。

反应实例

通过添加DMAP、可以对亲核性较低的酰胺基保护、而且可以进行吲哚上氮的保护或者也可以合成di-Boc体。下面为其中的一个示例[1]。

DMAP条件下也会存在over reaction的问题(特别是苯胺的保护等),在这个时候、可以选择试一下N-甲基咪唑的条件[2]。

对环状氨基甲酸酯和恶唑烷酮的羰基进行加溶剂分解时,可以用Boc保护[3]。

one-step将Fmoc基替换成Boc基[4]。

叠氮基在加氢还原的条件下与Boc2O共存、得到Boc保护的产物[5]。

TMSOTf/Et3N或者TMSOTf/2,6-lutidine条件下、可以进行对酸性条件不稳定的化合物的选择性脱Boc反应。下面就是一个Cyclotheonamide B的全合成的实用例子[6]。

TMS-I条件下的脱保护[7]。下述的实例中[8]、对于底物中含有其他敏感基团的情况下,也可以实现选择性脱Boc。

另外通过LiAlH4处理、直接还原成甲基的情况也有。请参照下图中(+)-Esermethole合成应用实例[9]。

实验技巧

  • 在脱保护过程中,化合物中含有的亲核部分通常与副产的叔丁基阳离子反应。为了防止这种情况,可以加入阳离子清除剂(苯甲醚,硫代苯甲醚,苯硫酚,二甲基硫醚等)作为添加剂。
  • 在Boc脱保护过程中形成的铵化合物是、可以通过2%MeOH/Et2O从有机化合物中分离(参考)。
  • 咪唑/三氟乙醇条件适合于破坏和除去过量的Boc2O[10]。

实验步骤

(R)-苯基甘氨酸(1.0 g、7.3 mmol)溶解于THF(10 mL)、在冰浴下加入三乙胺(2.14 mL、15.4 mmol)和Boc2O(1.08 g、7.7 mmol)的THF溶液(10 mL)、在室温下搅拌2小时。 然后减压浓缩到一半体积,然后加入hexane重结晶。 抽滤得到固体、用hexane洗净。 产率1.72 g(99%)。

在二氧六环(10 mL)中、(R)–2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-苯基乙基甲磺酸盐(2.5 g、7.9 mmol)的溶液中滴加HCl(10 mL、4 M in dioxane)、搅拌1小时。旋蒸除去挥发性物质,residue用乙腈/乙醚重结晶。 产率1.28 g(65%)

参考文献

  1. Englund, E. A.; Gopi, H. N.; Appella, D. H. Org. Lett. 2004, 6, 213. DOI: 10.1021/ol0361599
  2. (a) Basel, Y.; Hassner, A. J. Org. Chem. 2000, 65, 6368. DOI: 10.1021/jo000257f(b) Ragnarsson, U.; Grehn, L. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 494. DOI: 10.1021/ar980001k
  3. Ishizuka, T.; Kunieda, T. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 4185. doi:10.1016/S0040-4039(00)95574-6
  4. Li, W.-R.; Jiang, J.; Joullie, M. M. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1413. doi:10.1016/S0040-4039(00)60305-2
  5. Saito, S.; Nakajima, H.; Inaba, M.; Moriwake, T. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 837. doi:10.1016/S0040-4039(01)80629-8
  6. Bastiaans, H. M. M.; van de Baan, J. L.; Ottenheijm, H. C. J. J. Org. Chem. 1997, 62, 3880. DOI: 10.1021/jo961447m
  7. (a) Lott, R. S.; Chauhan, V. S.; Stammer, C. H. J. Chem. Soc., Chem. Commun.1979, 495. doi:10.1039/C39790000495 (b) Olah, G.; Narang, S. C. Tetrahedron1982, 38, 2225. doi:10.1016/0040-4020(82)87002-6 (c) Jung, M. E.; Lyster, M. A. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1978, 315. doi:10.1039/C39780000315
  8. Liu, Z.; Yasuda, N.; Simeone, M.; Reamer, R. A. J. Org. Chem. 2014, 79, 11792. doi:10.1021/jo502319z
  9. Bui, T.; Syed, S.; Barbas, C. F. III J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 8758. DOI: 10.1021/ja903520c
  10. Basel, Y.; Hassner, A. Synthesis 2001, 550. DOI: 10.1055/s-2001-12350

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