生活中的分子

咪康唑(Miconazole)——达克宁的主要成分

引言

真菌(fungi)在自然界大量存在,大多数存在于土壤或动植物尸体中,在有机物矿化过程中发挥重要作用。真菌感染是一种常见病,特别是居住环境较差、卫生习惯不好、所处气候潮湿、生活质量低下的人群更易发生。真菌感染可分为浅表感染和深部感染,前者发生在皮肤、黏膜和皮下组织,更为常见,后者则侵入黏膜深处影响内脏器官。浅表性真菌感染最常见的就是各种皮肤病,例如手癣、足癣、体癣、股癣、花斑癣等,临床上通常会使用外用抗真菌药例如非处方药达克宁®进行治疗。

唑类抗真菌药

水杨酸和苯甲酸是最早用来治疗皮肤、指甲等真菌感染疾病的,效果虽然满意但刺激性较大。随着抗生素的滥用,深部真菌感染发病率越来越高,给抗真菌药物的研发带来新的挑战。两性霉素B(amphotericin B)是最早用来治疗深部真菌感染的抗菌药,可通过静脉滴注方式给药。唑类抗真菌药物(azole antifungal agents)发展与20世纪60年代后期,可同时外用和内服给药,对于浅表和深度真菌感染都有良好治疗效果,整体优于抗真菌抗生素。

常见的抗真菌药物

咪康唑的抗菌机制

甾醇是构成真菌和哺乳动物细胞膜的重要成分,同时对细胞膜上酶和离子转运蛋白的功能执行起着重要的作用。真菌与哺乳动物之间的区别是哺乳动物细胞膜的甾醇是胆固醇,而真菌中则是麦角甾醇(ergosterol)。所有的唑类药物都通过抑制14α-去甲基化来抑制麦角甾醇的生物合成。具体说来,唑类药物的N原子可以与真菌CYP450酶的辅基亚铁血红蛋白上的亚铁离子形成络合物,唑类抗真菌药的其余部分与辅基蛋白结合并相互作用,抑制了CYP450酶的脱14α-甲基过程,其结果是使聚集到真菌细胞膜的甾醇依然带有甲基基团。这些甾醇没有正常的麦角甾醇所具有的准确的形状和物理特性,导致膜的渗透性改变,发生泄漏,并使膜中蛋白的功能失常,从而导致真菌细胞死亡。

咪康唑的抗菌机制

咪康唑的合成

商品化的咪康唑药物主要是它的硝酸盐形式,由西安杨森制药公司(Janssen Pharmaceutical)研制而成。咪康唑的合成路线主要有两条,不同之处在于引入咪唑基团的起始原料和方法不同。总体而言,两条路线均需要涉及羰基还原和饱和碳原子上的亲核取代反应,咪唑基团引入后通过经典的Williamson醚合成法可以顺利得到咪康唑,最后只需酸化成盐即可。

咪康唑的合成路线

唑类抗真菌药的发展

克霉唑是第一个上市的咪唑类抗真菌药物,由于新颖的结构和良好抑菌活性而引发极大关注,随后益康唑和咪康唑才相继问世,这些咪唑类药物体外均有较高的活性,具有广谱的抗真菌病原体作用。虽然局部使用效果较好,但在体内很快代谢失活,另外该类药物亲脂性比较强,和血浆蛋白有较高的键合能力,从而造成血液中游离的活性药物浓度比较低,使上述药物难以治疗深度真菌感染。为此,以提高代谢稳定性、降低亲脂性为目的地对该类药物进行结构修饰很有必要。例如,对噻康唑进行结构改造,在其结构中引入了含有极性基团的烷基、苯基和杂环替代之前的噻吩结构,以降低化合物的亲脂性,得到第一个可口服的咪唑类抗真菌药物酮康唑(ketoconazole)。此外,构效关系研究显示,当三唑环取代咪唑环后抗菌活性会显著提高,例如代表性的氟康唑药物,现阶段围绕三唑类抗真菌药物的研究正在火热进行中。

咪唑类抗菌药的发展

结束语

近20年来,抗真菌药物的研发取得了长足进展,这与人们对真菌感染的认识逐渐深入有很大关系。随着治疗深部真菌感染药物的广泛应用,耐药菌的问题逐渐引起医学界的关注,因此,在今后抗真菌药的研究中,抗耐药菌将是药学家们必须考虑的重要因素之一。总而言之,今后抗真菌药的研究开发将以高效、广谱、低毒,具有多种给药方式以及良好药物动力学性质为目标,相信不久的将来一定会有更加出色的抗菌药物出现为我们的健康“保驾护航”。

参考资料

  • [1] Fothergill AW. Miconazole: a historical perspective. Expert review of anti-infective therapy. 2006 Apr 1;4(2):171-5. DOI: 10.1586/14787210.4.2.171
  • [2] 吕丁,甘亚,周淑梅. 唑类抗真菌药进展. 国外医药(抗生素分册), 2000, 6, 248-254.
  • [3] 李金梅. 硝酸咪康唑合成新工艺. 广东化工. 1990, 4, 35-37.
  • [4] 何斌,颜秋梅,潘富友. 硝酸咪康唑的合成工艺改进. 合成化学, 2009,17, 508-511.

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