生活中的分子

生活中的分子——左氧氟沙星(Levofloxacin)

引言

抗菌药堪称20世纪最伟大的医学发现之一,自1928年青霉素被发现和利用以来,以青霉素为代表的抗菌药挽救了无数患者的生命,为人类健康立下了不可磨灭的功勋。日常生活中,人们经常将抗菌药和抗生素混为一谈。事实上,二者有部分交叉,但并不完全等同,不可相互替代。抗菌药包括抗生素和人工合成药物(磺胺类和喹诺酮类等),而抗生素则是各种微生物(包括细菌、真菌、放线菌属等)产生的,能杀灭或抑制其他微生物的物质,包括β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类抗生素等。[1]

青霉素及其发现者弗莱明和抗菌药分类

喹诺酮类抗菌药

喹诺酮类药物是由吡啶酮酸并联苯或吡啶等芳香环组成的一类合成抗菌药,临床上广泛用于治疗革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌及支原体感染。喹诺酮类抗菌药物的发现源于偶然,1962年人们从抗疟药氯喹(Chloroquine)中分离出具有抗菌活性的化合物并对其进行修饰后得到第一个喹诺酮类药物萘啶酸(Nalidixic acid)。[2]

喹诺酮和萘啶酸的结构

由于喹诺酮结构与一些生物分子(如泛醌)类似,加之容易修饰,迄今已有超过万种喹诺酮类衍生物被报道,因而喹诺酮衍生物已成为药物开发的一大热点。左氧氟沙星作为经典的第三代喹诺酮类抗菌药,具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效确切、不良反应少等优点,在临床上应用极其广泛,它是氧氟沙星的左旋异构体,抗菌作用和活性均较右旋异构体更高。[3]

代表性的喹诺酮类抗菌药

作用机制与化学合成

喹诺酮类药物是通过抑制DNA促旋酶(gyrase)和拓扑异构酶IV(topoisomerase)来实现的,它与相关酶作用形成三元复合物,阻止DNA复制,导致DNA氧化损伤,进而激活细菌死亡机制[4]。左氧氟沙星1994年在日本研制成功并成功上市,由于巨大的市场需求量,关于它的合成工艺报道颇多,而合成的关键是如何控制分子中唯一的手性中心。目前常采用拆分法和手性引入法,本文以拆分法为例简要介绍左氧氟沙星的化学合成。

1987年,Hayakawa等人报道了利用手性高效液相色谱法制备左旋氧氟沙星的方法,总产率5.3%。前体化合物A与3,5-二硝基苯甲酰氯酯化得到中间体B,经手性HPLC分离得到单一构型后碱性条件下水解得到左旋前体化合物C,再经过卤化-脱卤步骤即可得到关键中间体D,最后环状脂肪胺与D通过芳香亲核取代反应(SNAr)以中等产率得到目标产物。[5]

左氧氟沙星的化学合成示例

抗菌药的合理选择和使用

日常生活中,人们在抗菌药的选择和使用上存在诸多误区,对抗菌药的使用过分依赖,甚至将抗菌药作为预防疾病的保健品来服用,抗菌药的滥用也导致了一系列问题。首先,许多广谱抗菌药在杀灭病菌的同时也可能将正常菌群杀灭进而引起菌群失调等危害;其次,细菌耐药性和“超级细菌”的出现也是摆在人们面前十分严峻的问题,如果不能合理使用抗菌药久而久之将会出现“有病无药可用”的黑暗时代。[6]

合理使用抗菌药,一般来说应当根据致病菌和药物的特点选用抗菌药物,优先选用抗菌谱窄、低级的抗菌药进行治疗,并且应尽量选取一种抗菌药而不是联合用药;其次,新生儿、老年人和肝肾功能不全者应避免或慎用抗生素,避免对肝脏和肾脏造成代谢负担和危害;在抗生素的使用频次、使用量上,请严格遵照医嘱,不能单纯根据以往经验来使用。[7]

参考文献

  • [1] 戴冰. 抗生素与抗菌药有什么区别?[J].中医健康养生, 2017 (7): 51.
  • [2] 田秋月. 喹诺酮类药物的研究进展[J]. 当代化工, 2014, 43 (7): 1283-1285.
  • [3] 盛钊君等. 喹诺酮类药物的研究与应用进展[J]. 山东化工, 2018 47 (13): 42-43+45.
  • [4] 李宵宁, 柴芸. 喹诺酮类抗菌药的作用机制及耐药机制研究进展[J]. 国外医药 (抗生素分册), 2015 (2015 年 03): 97-102.
  • [5] 熊攀, 李振华, 钟为慧. 左氧氟沙星合成研究进展[J]. 浙江化工, 2014, 45(9): 5-8.
  • [6] 黄孟军, 向欢, 江荣高等. 我国抗菌药使用现状及防止不合理使用应对措施[J]. 中国药师, 2017, 20 (4): 732-735.
  • [7] 汪丽萍. 抗菌药物的合理选择与应用[J]. 湖北科技学院学报: 医学版, 2013, 27(4): 346-347.

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