生活中的分子

装订肽 Stapled Peptide

装订肽(Stapled Peptide)、当化学家说到这个名词的时候,或者说他们正在装订肽,实际上他们的工作是通过交联一些氨基酸侧链,使肽更稳定或调整其性能[1-3]。装订肽具有能够渗透到细胞,结合到治疗靶点,并且调节生物学结构与特性的功能,可以作为蛋白质 – 蛋白质相互作用(PPI)抑制剂受到广泛关注。(图片引用自:Sussex Drug Discovery Centre)

该物质群与医药功能,最初是由哈佛大学・Gregory L. Verdine课题组开发的[4,5]。

具有螺旋结构活性构想的短链多肽,通常很难再溶液中稳定的保持其二级结构。因此无法实现高结合常数与膜透过性、导致其无法发挥其医药活性。而装订架桥后即可解决这个问题,同时能够提高膜透过性与蛋白酶耐受性。

适用于装订架桥的合成法需要具有很强的官能团兼容性。除了侧链的二硫键形成外、经常使用的还有硫醇 – 烯反应、Olefin-metathesis、Huisgen环化、全氟芳香化取代[6,7]。

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参考文献

  1. “Stapled peptides for intracellular drug targets.”  Verdine, G, L.; Hilinski, G. J. Methods Enzymol. 2012, 503, 3. doi:10.1016/B978-0-12-396962-0.00001-X
  2. “Hydrocarbon-stapled peptides: principles, practice, and progress.” Walensky, L. D.; Bird, G. H. J. Med. Chem. 2014, 57, 6275. doi:10.1021/jm4011675
  3. “Stapled peptide design: principles and roles of computation” Tan, Y. S.; Lane, D. P.; Verma, C. S. Drug Discov. Today 2016, 21, 1642. doi:10.1016/j.drudis.2016.06.012
  4. “An All-Hydrocarbon Cross-Linking System for Enhancing the Helicity and Metabolic Stability of Peptides” Schafmeister, C. E.; Po, J.; Verdine, G. L. J. Am. Chem. Soc.2000, 122, 5891. DOI: 10.1021/ja000563a
  5. “Activation of Apoptosis in Vivo by a Hydrocarbon-Stapled BH3 Helix” Walensky, L. D.; Kung, A. L.; Escher, I.; Malia, T. J.; Barbuto, S.; Wright, E. D.; Wagner, G.; Verdine, G. l.; Korsmeyer, S. J. Science 2004, 305, 1466. DOI: 10.1126/science.1099191
  6. “Synthesis of all-hydrocarbon stapled α-helical peptides by ring-closing olefin metathesis” Kim, Y.-W.; Grossmann, T. N.; Verdine, G. L. Nat. Protoc. 2011, 6, 761. doi:10.1038/nprot.2011.324
  7. “Peptide stapling techniques based on different macrocyclisation chemistries” Lau, Y. H.; de Andrade, P.; Wu, Y.; Spring, D. R. Chem. Soc. Rev. 2015, 44, 91. doi:10.1039/C4CS00246F

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LuWenjie

LuWenjie

京都大学药学博士,现某化学企业小职员,化学空间员工副代表,网页小编&翻译。

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