研究论文介绍

孙建松研究员团队JACS:新型的MCEPT糖苷化方法

作者:石油醚

导读:

近日江西师范大学国家单糖化学合成工程技术研究中心孙建松研究员团队基于糖基邻甲氧羰基炔基苯硫苷给体该小组报道了一种新型的MCEPT糖苷化方法。该方法以催化量的Au(I)或者Cu(II)作为促剂,具有反应效率高、底物普适性广、可用于构建氧苷和酰胺氮苷以及碳苷等优点。同时作者利用糖基MCEPT给体通过“潜在-活化”、“催化剂控制的一锅法”和“正交性一锅法”策略高效的完成了几种鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)表面寡糖亚基的合成,并且通过对控制实验结果分析揭示了其反应机理。该成果于近期发表于J. Am. Chem. Soc.上。

ortho-Methoxycarbonylethynylphenyl Thioglycosides (MCEPTs): Versatile Glycosyl Donors Enabled by Electron-Withdrawing Substituents and Catalyzed by Gold(I) or Cu(II) Complexes

Hui Liu*, Zhi-Fen Liang, Han-Jian Liu, Jin-Xi Liao, Li-Jun Zhong, Yuan-Hong Tu, Qing-Ju Zhang, Bin Xiong, Jian-Song Sun*.

J. Am. Chem. Soc.2023, ASAP. doi: 10.1021/jacs.2c13018

正文:

糖苷键的高效构建是糖合成化学中的核心问题,为解决这一问题,糖化学家们做出了巨大的努力发展了多种新型的糖苷化方法,并已成功应用于多种复杂糖类天然产物及生物活性寡糖的合成中。然而由于自然界糖类化合物结构的复杂多样,现有的糖苷化方法仍然无法满足合成所需,亟需发展更为理想、高效的新型糖苷化方法。

近年来,江西师范大学孙建松研究员团队围绕糖苷键的高效构建开展了一系列研究工作,于2017年和2022年先后发展了MPEP糖苷化方法(J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 12736-12744.)和MTAEN糖苷化方法(Org. Lett. 2022, 24, 653–657.)。尽管这两种方法在给体稳定性、底物普适性、以及用途多样性等方面具有不错表现,但仍有很大的优化空间。近日,基于糖基邻甲氧羰基炔基苯硫苷给体该小组报道了一种新型的MCEPT糖苷化方法。该方法以催化量的Au(I)或者Cu(II)作为促剂,具有反应效率高、底物普适性广、可用于构建氧苷和酰胺氮苷以及碳苷等优点。同时作者利用糖基MCEPT给体通过“潜在-活化”、“催化剂控制的一锅法”和“正交性一锅法”策略高效的完成了几种鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)表面寡糖亚基的合成,并且通过对控制实验结果分析揭示了其反应机理。

此项研究工作始于离去基团以及相应催化剂体系的筛选,最终确立了糖基邻甲氧羰基炔基苯硫苷作为给体,催化量的Au(I)络合物作为催化剂。进一步研究发现便宜易得的Cu(OTf)2也可用作催化剂,促进反应的顺利进行。

 

接下来,作者考察了MCEPT糖苷化方法的底物,发现在Au(I)的催化下不同的糖基MCEPT给体可以与一些列受体发生糖苷化反应高效制备所需糖苷化产物。Cu(OTf)2催化剂同样也能达到理想的产率。需要指出的是得益于温和的糖苷化条件和理想的糖苷化能力,惰性的糖苷化给体(氨基糖给体、糖醛酸给体等)、受体以及对酸敏感的受体均能给出理想的糖苷化收率(Scheme 1,2)。

Scheme 1. Evaluation of the substrate scope of the MCEPT glycosylation protocol through construction of ordinary glycosidic linkages.

aThe yield in blue color is given by Ph3PAuNTf2 and the yield in red color is given by Cu(OTf)2. bPh3PAuOTf (0.2 eq.) was used as catalyst. cPh3PAuNTf2 (0.2 eq.) was used as catalyst.

MCEPT糖苷化方法可以应用于酰胺N-糖苷键和C-糖苷键的构建。当以缬氨酰胺和易于发生内酰胺化天门冬酰胺作为受体时,糖苷化反应可以顺利实现糖基化的氨基酸、二肽以及三肽的高效合成,为后续结构明确的糖肽的合成奠定了基础。不仅如此,通过“后期修饰”策略MCEPT糖苷化方法还可应用于药物分子的高效糖基化。

Scheme 2. Evaluation of the substrate scope of the MCEPT glycosylation protocol by construction of challenging glycosidic linkages.

aPh3PAuNTf2 (0.2 eq.) was used as catalyst. bAW MS was used. cThe yield in blue color is given by Ph3PAuNTf2 and the yield in red color is given by Cu(OTf)2. dMixed solvent of dichloromethane and hexafluoroisopropanol (v/v = 5 : 1) was applied. e3.0 equivalents of acceptor were used.

接下来作者对MCEPT糖苷化方法在不同糖类化合物高效合成策略中应用的可能性进行了探索。结果表明,MCEPT糖苷化方法可以应用于“潜在-活化”、“一锅法”等糖类化合物高效合成策略(Scheme 3)。

Scheme 3. Evaluation as well as application of the MCEPT glycosylation protocol in strategies for highly efficient synthesis of oligosaccharide.

运用糖基MCEPT糖苷化方法,通过不同糖类化合物高效合成策略实现了鲍曼不动杆菌表面多糖砌块的高效合成,进一步验证了MCEPT新型糖苷化方法的实用性(Scheme 4)。

Scheme 4. Synthesis of surface polysaccharide subunits of various sera types of A. baumannii.

最后,作者设计了几组控制实验和催化剂中间体捕捉实验,结合实验结果分析,作者提出了可能的机理,揭示了关键催化剂活性物种活性对反应结果的影响,为新型基于炔基活化糖苷化方法的探索奠定了坚实基础(Scheme 5)。

Scheme 5. Mechanistic investigations.

总结:

基于糖基邻甲氧羰基炔基苯硫苷给体孙建松研究员团队报道了一种新型的MCEPT糖苷化方法。该方法以催化量的Au(I)或者Cu(II)作为促剂,具有反应效率高、底物普适性广、可用于构建氧苷和酰胺氮苷以及碳苷等优点。同时作者利用糖基MCEPT给体通过“潜在-活化”、“催化剂控制的一锅法”和“正交性一锅法”策略高效的完成了几种鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)表面寡糖亚基的合成,并且通过对控制实验结果分析揭示了其反应机理

该工作由刘慧博士、以及梁志芬和刘寒剑同学共同完成,为论文共同一作,刘慧博士和孙建松研究员为共同通讯作者,该项工作得到了基金委和江西省科技厅的经费支持。

(刘慧 供稿)

 

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