研究论文介绍

华东师范大学姜雪峰课题组Angew: 三组分还原交叉偶联构建多种砜骨架

作者 彬彬

导读

含砜官能团的结构在制药、有机光电导材料等领域具有广泛应用,硫化物与强氧化剂氧化是制备砜的主要方法,但存在官能团兼容性低的弊端。近日,华东师范大学姜雪峰课题组在Angew发表论文,提出了一种无机盐(Na2S2O5)参与的多组分还原性交叉偶联,直接构建砜的骨架。该方案具有宽泛的底物范围,分子内(间)的还原性交叉偶联都可实现,同时可合成五至十二元环砜。此外,天然生物分子,如类固醇、糖和氨基酸等,均体现良好的兼容性。四种临床应用的药物分子也通过此方案合成。机理研究表明,烷基和磺酰基均作为转化的中间体。文章链接 DOI:10.1002/anie.201911449

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

正文

砜广泛存在于现代药物分子中,具有平衡和控制药物的代谢和生物转化速率的功能,一些含砜的临床应用药物很常见(Scheme 1)。常规上,砜是通过硫化物与强氧化剂氧化制备获得,但官能团相容性低。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

而将二氧化硫引入有机骨架来构建砜的策略引起了人们的极大兴趣,由于其原子和氧化经济性。在过去的几十年,不同卤化物(没有预先形成的有机金属试剂)直接还原性交叉偶联已经进行了广泛的研究(图-1)。我们设想可以活化二氧化硫上的孤对电子生成双自由基,随后与两个不同的亲电子分子偶联,从而合成砜的骨架(图-2)。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

同时实现选择性的交叉偶联以及二氧化硫的活化极具挑战性,最近,华东师范大学姜雪峰课题组发现,偏亚硫酸氢钠(Na2S2O5)可用于引入高价硫,尤其是在多组分串联过程中。当二氧化硫p轨道上有孤对电子被激发时,电子转移到d轨道。基于无机硫到有机硫化物转化的总结,作者报道了钯催化下,芳基卤化物、烷基卤化物和焦亚硫酸钠三组分还原性交叉偶联构建砜的骨架(Scheme 2)。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

首先,作者开始对反应条件进行了筛选,以Na2S2O5、4-碘甲苯和正丁基溴化物作为模型底物(Table 1)。主要通过筛选催化剂、配体和还原剂。首先测试了多种镍和钴催化剂,因为它们在还原交叉偶联中具有较高的催化活性,但收率极低(entries 2-5)。而使用钯催化剂时,收率大幅增加,高达73%(entries 6-8)。而对配体的筛选中,作者发现dppf配体收率明显高于其它配体(entries 9-10)。由于还原剂也作为重要的因素,作者筛选了几种常见的还原剂(entries 11-14),如Fe、Mn、Zn、Sn等,欣慰的是,Sn作为还原剂可获得96%收率的3a

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

随后,作者对底物进行了大量的扩展(Scheme 3)。芳基卤、烷基卤均可以获得较高收率的产品,同时也可合成多种环状砜的衍生物。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

为了强调该方法的适用性,作者继续将此方法用于一些生物分子的合成。如从相应的芳基与烷基卤化物前体,可以获得高收率的雌酮(3bb),冰片(3bc)和来那度胺(3bd)衍生物。果糖、葡萄糖等糖类衍生物,也能够获得相应的砜衍生物(3be3bf)。氨基酸(L-苯丙氨酸和L-亮氨酸)同样可以实现偶联。而通过后期修饰, L-苯丙氨酸和L-缬氨酸可以和胆固醇经还原交叉偶联反应(3bk3bl)。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

此外,该方案在合成含砜药物分子也具有重要的价值。如抗精神病药氨磺必利(4a),若对其后期修饰,可获得多种氨磺必利衍生物(4b4c)。抗关节炎药罗非考昔(4d),小分子促卵磷脂调节剂Ezutromid4e)和抗癌药物维莫德吉(4f)。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

随后,通过文献的总结以及相关的对照实验(见原始文献),作者提出了一种可能的反应机理。首先,卤代烷2a和锡之间通过单电子转移形成烷基自由基中间体9,中间体9与偏亚硫酸氢钠反应获得磺酰基中间体10,紧接着被锡还原成磺酰基阴离子11。芳基卤化物经氧化加成形成中间体12再与中间体11反应,形成中间体13,再经还原消除得到所需产物3,同时实现钯催化剂再生。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)

总结

华东师范大学姜雪峰课题组报道了,烷基卤、芳基卤和Na2S2O5通过还原交叉偶联构建多种砜的骨架。具有宽泛的底物范围,不仅仅能够实现分子间(内)交叉偶联,同时可以与多种生物分子进行反应,如类固醇、糖和氨基酸等,更为重要的是,四个含砜的药物分子通过此方案成功合成。

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