研究论文介绍

什么?碱金属催化发生的硅基化反应!

大家都知道杂环化合物在医药和有机材料中有着广泛的应用。如果在杂环化合物引入硅基团R3Si-的话(硅基化反应),一定不单单是让杂环的性质发生变化,引入的硅基后续也能够衍生出多样的官能团化合物,因此合成硅基化物具有很高的应用前景。

杂环硅基化反应是、将杂环用有机金属试剂金属化后,加入亲电硅基化试剂([SI]-LG),这也是最常用的合成手法。(图1上)。

但是这样的手法会用到很活泼、遇空气容易引起火灾的有机锂反应试剂(R–Li)及格利雅反应试剂(R–MgX),并且反应中要是用化学当量的金属有机试剂,反应中由于这些活性金属试剂有较强的亲核性,对底物官能团适用范围有所限制。

近年来、用金属铱(Ir)及铑(Rh)等过渡金属催化的碳氢键活化直接硅基化反应的研究也有所报道,但是用到这些高价的贵金属,使得工业大规模生产依然困难重重。(图1下)[1]。

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针对上述两种代表性的硅基化反应中存在的问题,最近、Nature杂志发表了来自加州理工的StoltzGrubbs的研究组的工作,被称为“第三类”硅基化反应

 

“Silylation of C–H bonds in aromatic heterocycles by an Earth-abundant metal catalyst”

Toutov, A. A.; Liu, W.-B.; Betz, K. N.; Fedorov, A.; Stoltz, B. M.; Grubbs, R. H. Nature2015518, 80–84.

DOI:10.1038/nature14126

 

这次报道的反应、是催化的杂环C–H键与[Si]–H直接硅基化反应。反应中起关键作用的催化剂的竟然是常见碱金属盐叔丁醇钾(KOt-Bu)。KOt-Bu一般都是作为强碱在反应中使用,这一次,我们就来看一看它作为催化剂,在这一反应中是如何起作用的。

由副反应开始的研究

这一反应发现的契机是在2013年Grubbs等开发的芳基醚的还原断裂反应[2]。二苯并呋喃、三乙基氢化硅(3〜5当量)并加入当量的KOt-Bu、加热后发现醚键(C–O键)被切断,生成了酚类衍生物(图2)。

在这个反应中却得到了意想不到的副产物,这个副产物是富电子的芳香环C–H键直接硅基化的化合物。由此想到,如果KOt-Bu作为催化剂,副生成物的収率说不定会提高,催化的C–H键硅基化应该可以实现。之后,他们选定了富电子的芳香杂环作为底物,并尝试优化这一副反应。

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图2 最初由二苯并呋喃的还原断裂发现硅基化反应的契机

 

新型C-H键硅基化反应和反应机理

反应优化的結果、使用催化量(20 mol%)的KOt-Bu与3当量的三乙基氢化硅(3当量)实现了吲哚C2位的C–H键硅基化转化。除此以外,还尝试了40种以上的芳香杂环化合物的C–H硅基化反应、发现只要是较富电子的芳香杂环,该反应都能适用。然后使用Glorius的手法[3],研究这一反应的官能团适应性(关于这一部分请详见论文)。

不过,对于这一新型反应,让人陷入思考的是它的反应机理,到底这个反应时如何进行的呢?

研究者们通过不同芳香杂环底物的竞争实验(图3a),发现噻吩的反应活性高于呋喃,呋喃又高于吡咯,推断该反应性与亲电取代反应相辅。

然后,又通过加入自由基清扫剂TEMPO,由于反应不发生,推断该反应是自由基过程(图3b)。不过吡啶不能发生该反应,所以推测这一反应机理并非芳香杂环的自由基加成反应(minisci反应)机理。

另外、反应中加入环氧化物作为添加剂后,不影响反应进行说明反应中也不太可能有硅负离子参与的可能性,(图3c)。

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图3 为阐明反应机理的各种实验

 由上述结果推测,该反应可能是按照迄今报道过的碳氢键官能团化反应完全不同的反应机理而进行的。

 

大量合成及最终阶段合成都能用到的反应

那么、这一机理不明的反应的实用性如何呢?研究者们通过各种各样的尝试,不能一一赘述,以下就简单介绍一两点吧:

这个反应对100 g的底物也能反应、只要通过过滤和简单蒸馏就能得到大量获得硅基取代杂环化合物(图4上)。

另外、抗组胺药thenalidine及抗血小板药ticlopidine的合成最终阶段的衍生化也可以用到该反应。(图4下)。

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图4 合成的实用性

 该反应能够应用在合成的初期和最终阶段、是一个有着潜在广泛用途的新型反应。对于其它方面的应用,读者们感兴趣的话,一定去读读原文,里面有详细的介绍。

这一研究的实用性如上所述,虽然该反应机理还一时无解,却给大家留下了思考和探索的空间,我们就期待研究者们继续深入这一研究,尽快解明该反应的机理吧!

 

参考文献

  1. (a)Cheng, C.; Hartwig, J. F. Science 2014343, 853-857. DOI:10.1126/science.1248042 (b)Lu, B.; Falck, J. R. Angew. Chem. Int. Ed. 200847, 7508–7510. DOI:10.1002/anie.200802456
  2. Fedorov, A.; Toutov, A. A.; Swisher, N. A.; Grubbs, R. H. Chem. Sci. 20134, 1640–1645. DOI:10.1039/c3sc22256j
  3. Collins, K. D.; Glorius, F. Nat. Chem. 20135, 597–601. DOI:10.1038/NCHEM.1669

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