热点研究

「Spotlight Research」β-硅基炔酮试剂及其应用

作者:石油醚

本期热点研究,我们邀请到了本文第一作者来自福建师范大学滕胜寒博士为我们分享。

2023年9月18日,Angew在线发表了来自南洋理工大学Teck Peng Loh教授团队题为「Thiol-Specific Silicon-Containing Conjugating Reagent: β-Silyl Alkynyl Carbonyl Compounds

」的研究论文。本文中,作者开发了β-硅基炔酮试剂,在不影响硫醇选择性的同时通过硅基的位阻效应来延缓第二次亲核加成反应的发生。此外, 引入硅基官能团可提高偶联试剂的亲脂性,从而增加血脑屏障的通透性,方便药物传递。作者利用β-硅基炔酮试剂实现了生理条件下蛋白质和含硫药物在巯基位点的选择性标记,且产物中可以完整保留含硅片段。

“Thiol-Specific Silicon-Containing Conjugating Reagent: β-Silyl Alkynyl Carbonyl Compounds”

Shenghan Teng, Zhenguo Zhang, Bohan Li, Lanyang Li, Melinda Chor Li Tan, Zhenhua Jia, Teck Peng Loh*

Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202311906. doi:10.1002/anie.202311906”

Q1. 请对“Thiol-Specific Silicon-Containing Conjugating Reagent: β-Silyl Alkynyl Carbonyl Compounds一个简单介绍。

生物偶联试剂(bio-conjugating reagent)通过形成化学共价键来结合包括蛋白质在内的生物相关分子。我们在之前的工作中开发了一类炔酮氟硼酸钾盐,对有机胺具有高度选择专一性,借助B–O配位稳定反应产物,并实现了蛋白质在赖氨酸和N-末端位点的多重修饰 (Sci.Adv. 2023, 9, eadg4924)。考虑到含有巯基的半胱氨酸在蛋白质中相对丰度更低,使用硫醇特异性试剂能减少蛋白质在标记位点上的不确定性。当炔酮β-位的硼换成氢原子后,尽管偶联试剂更倾向与硫醇反应,但反应产物却不够稳定,易发生硫醇交换等副反应。因此在该工作中我们开发了β-硅基炔酮试剂,在不影响硫醇选择性的同时通过硅基的位阻效应来延缓第二次亲核加成反应的发生。此外, 引入硅基官能团可提高偶联试剂的亲脂性,从而增加血脑屏障的通透性,方便药物传递。我们利用β-硅基炔酮试剂实现了生理条件下蛋白质和含硫药物在巯基位点的选择性标记,且产物中可以完整保留含硅片段。该成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上 (doi: 10.1002/anie.202311906)。

Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢?又是怎样克服的呢

在蛋白质修饰实验中,一开始我们选择用三甲基硅炔酮作为标记试剂加入到血清白蛋白(serum albumin)中。质谱分析结果显示,目标蛋白在短时间内已实现完全转化,但主要形成了脱硅基的单修饰产物。为了解决反应产物C(sp)–Si键易断裂的问题,我们尝试优化硅原子中心的取代基种类。经过实验筛选发现,当选用两当量的三乙基硅炔酮为标记试剂时,可成功获得硅基保留的单修饰蛋白产物,且对反应效率不造成影响。

Q3. 本次研究主体,有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢?

相比于普通的烷基硅炔酮试剂,含硅醚键的炔酮试剂在制备方面遇到了较大的挑战。起初我们选择二甲基硅醚官能团,但因为该结构对酸和碱都很敏感,结果始终合成不出来。之后我们尝试了相对稳定的二异丙基硅醚官能团,并且在纯化分离时用FlorisilÒ代替硅胶,最终找到了可行的合成路线。

Q4. 将来想继续研究化学的哪个方向呢?

元素有机化学(如开发含硅和硼的有机试剂在生物正交化学和有机发光材料中的应用);过渡金属催化的偶联反应合成一系列有用分子。

Q5. 最后,有什么想对各位读者说的吗?

可以尝试从不同角度看待问题,打破思维定势。

作者教育背景简介

滕胜寒,出生于福建福州,在华东师范大学获得学士学位。2013-2016年在胡文浩教授的指导下进行基于羟鎓叶立德捕捉的反应研究。2016年前往新加坡南洋理工大学,在周建荣研究员课题组攻读博士学位,主要研究过渡金属催化的烯烃官能团化反应。2021年在罗德平院士课题组从事博士后工作,主要研究水相中的有机合成转化。2023年2月加入福建师范大学,目前以第一作者(含共同第一作者)的身份在Science Advances, Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Soc. Rev.和 ACS Catal.等国际知名期刊发表文章9篇。

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