热点研究

「Spotlight Research」氧化还原配对(redox-paired)双官能团化

作者:石油醚

本期热点研究,我们邀请到了本文第一作者,来自Scripps Research Institute的倪慧琦博士为我们分享。

2023年5月23日,JACS在线发表了来自来自美国的Keary M. Engle教授(Scripps Research Institute)、Peng Liu教授(University of Pittsburgh)和Kendall N. Houk教授(UCLA)团队合作发表了题为「Redox-Paired Alkene Difunctionalization Enables Skeletally Divergent Synthesis」的研究论文。本文中首次提出了“氧化还原配对(redox-paired)双官能团化”的概念(以下简称为配对)。其定义为:在同一个催化循环中,烯烃的氧化双官能团化和还原双官能团化反应同时发生,同时得到两种不同的目标产物,且反应不需要添加额外的氧化剂和还原剂,大大提高了反应的经济性,也为高效合成有机小分子库提供了新的思路。在该工作中,利用8-氨基喹啉作为导向基团,成功实现了配对的“非活化烯烃的氧化[3+2]反应”和“非活化烯烃的还原双芳基化反应”。

“Redox-Paired Alkene Difunctionalization Enables Skeletally Divergent Synthesis”

Hui-Qi Ni, Malkanthi K. Karunananda, Tian Zeng, Shenghua Yang, Zhen Liu, K.N. Houk*, Peng Liu*, and Keary M. Engle* J. Am. Chem. Soc., 2023, ASAP, doi:10.1021/jacs.3c03274”

Q1. 请对Redox-Paired Alkene Difunctionalization Enables Skeletally Divergent Synthesis”作一个简单介绍。

基于传统的“氧化-/还原-/氧化还原中性-双官能团化”,我们在本文中首次提出了“氧化还原配对(redox-paired)双官能团化”的概念(以下简称为配对)。其定义为:在同一个催化循环中,烯烃的氧化双官能团化和还原双官能团化反应同时发生,同时得到两种不同的目标产物,且反应不需要添加额外的氧化剂和还原剂,大大提高了反应的经济性,也为高效合成有机小分子库提供了新的思路。

在该工作中,利用8-氨基喹啉作为导向基团,我们成功实现了配对的“非活化烯烃的氧化[3+2]反应”和“非活化烯烃的还原双芳基化反应”,这两种反应均未被前人报道过。在钯催化剂/碱/溶剂的简单反应条件下,我们能以高产率同时得到“苯并二氢呋喃”和“1,2-双芳基烷烃”这两种有用的产物。该配对反应具有优秀的官能团兼容性和底物适用性,且操作简单,对水氧不敏感。通过DFT计算和验证实验,我们认为该反应通过钯(II)/钯(IV)/钯(II)/钯(IV)的机理进行,并详细解释了C-O/C-C还原消除的选择性。另外,考虑到只需要一种产物的情况,我们还提出了一种碘单质参与的氧化体系,只得到“苯并二氢呋喃”一种产物。

Q2. 有关本次研究的时候遇到过怎样的困难呢?又是怎样克服的呢

该工作中的半反应“氧化[3+2]反应”于2016年首次被当时在Engle组就读博士研究生的刘臻(现为北京生命科学研究所的研究员)首次发现,组里的本科生曾田在2016-2018年进行了详细的条件优化,遗憾的是芳基碘化物是当时被发现的唯一有效氧化剂,从而导致了无法避免的“1,2-双芳基烷烃”副产物和无法提高的产率,使得大家一度想放弃该课题。

2019年,我加入了课题组并接手课题,通过与导师的反复沟通,我们认为反应中极高的C-O/C-C还原消除选择性十分振奋人心,这种同时包含两种烯烃双官能团化的反应机理十分有趣,决定以提出新的“配对”概念,并以该概念完成课题。2021年,在我的博士资格答辩中,我的委员会成员Phil Baran教授表现出了对该课题的极大兴趣,并称“十分奇异、有趣、独特,会永远记住它”,这也给了我们极大的信心。

我们在2023年的元旦完成了该课题并最终投稿至JACS,审稿中主要的负面意见集中在“需要使用8-氨基喹啉作为导向基”和“只能兼容芳基碘化物”。我们通过研究发现,该反应使用其它的多种导向基也可以顺利进行,且可以成功兼容烯基碘化物和炔基溴化物。基于这些补充实验,我们说服了审稿人,使得文章顺利发表。

Q3. 本次研究主体,有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢?

该课题从发现到发表共计历时7年,其中的后4年由我参与。这是一趟无比漫长的旅程,新的“配对”概念也花了许多时间获得导师、实验室同学和外界的认可。

Q4. 来想继续研究化学的哪个方向呢?

目前我已经获得斯坦福大学的Nathanael Gray课题组博士后的录取通知,将于今年8月开始进行小分子抑制剂和降解剂的研发,希望可以推动癌症治疗的发展。

Q5. 最后,有什么想对各位读者说的吗?

我想人生就是一条向上的盘山公路,转过一圈又一圈,站在不同的高度回过头来看相同的风景,又会有不一样的感受。所以时常回过头来看看曾经差点放弃的课题,也许会有新的思路和想法。

作者教育背景简介

教育背景:

2015-2019 中国科学技术大学 学士 (导师:王细胜教授)

2017 Scripps Research(Keary Engle课题组)实习生

2018 UCLA(Neil Garg课题组)实习生

2019-2023 Scripps Research 博士 (导师:Keary Engle)

相关介绍:

倪慧琦,出生并成长于上海。2015-2019年前往安徽合肥,在中国科学技术大学获得学士学位,2016-2019年在王细胜教授的指导下进行镍催化单氟烷基化反应的研究,2017年和2018年分别Scripps Research(Keary Engle课题组)和UCLA(Neil Garg课题组)进行暑期实习研究。2019-2023年前往美国,在Scripps Research的Keary Engle课题组攻读博士学位,并在今年六月通过博士答辩,主要研究新的钯催化环化反应。她以第一作者(含共同第一作者)的身份在JACS, ACIE, Nat.Commun.等期刊上发表文章9篇。

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