化学与生活

广谱抗寄生虫药物——吡喹酮(Praziquantel)

引言

寄生虫可通过空气、水源、食物以及直接接触等方式寄生于人的体内或体表,并从宿主体内摄取养分以维持其生存、发育和繁殖所需的营养或庇护。虽然动植物可通过免疫作用、制造毒素等方式抵御寄生虫的侵袭,但寄生虫数量和宿主免疫力之间的平衡一旦被打破则会引发健康问题。寄生虫病种类多、分布广且危害重,特别是贫穷落后、卫生条件差的热带和亚热带地区尤为常见,因此如何防治寄生虫病成为备受关注的公共卫生问题。除了源头上减少接触寄生虫外,针对不同寄生虫种类选择合适的抗寄生虫药物也至关重要。

图1 血吸虫病导致非洲儿童腹部严重积水(图片来源于网络)

血吸虫病的首选药物

寄生虫病种类繁多,其中血吸虫病在全世界流行最广,是严重危害人类健康以及影响社会经济发展的的热带病。根据世界卫生组织的流行病学调查,血吸虫病在热带和亚热带地区流行,尤其是无法获得安全饮用水和适当环卫设施的贫穷社区,据估计至少90%需要进行血吸虫病治疗的患者生活在非洲[1]。目前,化学药物治疗是控制血吸虫病的重要手段,这些药物中吡喹酮凭借疗效高、疗程短和不良反应少的优点,是现阶段治疗血吸虫病的首选药物。吡喹酮在20世纪70年代由拜耳公司研发,该药物不仅对多种类型的血吸虫都有很好的杀灭作用,还可用于高危人群的预防,因此对全球血吸虫病的防治产生深远影响[2]

图2 吡喹酮的化学结构及球棍模型

吡喹酮的作用机制

虽然吡喹酮用于治疗血吸虫病已有40余年,但时至今日其作用机制仍未被充分阐明,特别是吡喹酮对于不同发育阶段的血吸虫具有不同作用的奇特现象迄今尚未有深入研究[3]。目前科学界针对吡喹酮的作用机制提出了多种假说,较为主流的说法认为吡喹酮可能改变虫体对Ca2+ 的渗透性,促使其内流导致虫体活动兴奋、肌肉挛缩,进而不能很好吸附于血管壁;另一方面它还会影响虫体的吸收、排泄和分泌等功能,虫体皮层的损伤也会使得虫体表面的抗原决定簇暴露,从而被宿主免疫系统识别,最终会吸引免疫细胞聚集在虫体周围对其进行攻击[4]。因此,吡喹酮的杀虫机制可概括为药物对虫体的直接作用以及宿主的免疫效应两部分。

图3 吡喹酮对于不同发育阶段血吸虫的不同作用(图片来源于文献3)

吡喹酮的合成

不难发现,吡喹酮分子具有一个手性中心,理论上应当存在两种手性异构体,但幸运的是吡喹酮的外消旋体并不会对人体产生危害,虽然左旋异构体的疗效更佳,但目前临床上仍使用外消旋体药物。目前,国内外从不同原料出发已经报道多条吡喹酮的合成路线,此处仅介绍最初拜耳公司从异喹啉出发的路线。首先,异喹啉1和苯甲酰氯以及氰化钾发生Reissert反应生成二氢异喹啉衍生物2,催化加氢还原分子中的不饱和基团生成新的酰胺衍生物3。随后,通过酰基化和分子内SN2反应可以顺利制备化合物5,磷酸加热条件下水解脱去苯甲酰基,最后再和环己基苯甲酰氯反应即可制备吡喹酮[5]。该方法工艺成熟、原料易得、成本较低,但是需要使用高压加氢操作和剧毒原料氰化钾,给安全操作和“三废”处理带来一定的影响。

图4 吡喹酮的最初合成路线

吡喹酮的应用与挑战

吡喹酮的问世开启了血吸虫病化学治疗的新篇章,它不仅对感染人体的多种血吸虫均有效,还具有疗程短、疗效高、不良反应少的优点。尽管如此,吡喹酮的应用还面临新的挑战,除了其确切的杀虫机制需要进一步阐明外,吡喹酮的长期大量反复使用是否会导致虫体具有耐药性也引发广泛关注。鉴于此,对吡喹酮进行结构修饰进而开发出新型吡喹酮类似物尤为重要,目前已有多种吡喹酮衍生物得到报道,为后续药物研发提供了重要参考[6]

图5 代表性的新型吡喹酮衍生物

结束语

低毒高效的吡喹酮开创了寄生虫病,特别是血吸虫病治疗的新局面。然而,针对吡喹酮作用机制以及血吸虫的耐药性研究目前却没有关键性突破。值得关注的是,吡喹酮的杀虫机制可能涉及多个靶点,这些靶点又涉及血吸虫的受体蛋白、酶、离子通道、转运体、核酸和免疫系统等多个方面,这显然也为血吸虫药物的研发提供了重要理论依据。因此,我们可以大胆展望:随着吡喹酮抗虫作用机理的深入研究,开发新型抗血吸虫药物具有广阔前景。

参考资料

[1] 世界卫生组织网页资料:血吸虫病.

[2] 肖树华. 近年来发展抗血吸虫新药的进展. 中国寄生虫学与寄生虫病杂志, 2010, 28, 218.

[3] W. Wu, W. Wang, Y.-X. Huang, New insight into praziquantel against various developmental

stages of schistosomes. Parasitol. Res. 2011, 109, 1501. doi: 10.1007/s00436-011-2670-3

[4] 肖树华. 吡喹酮抗血吸虫作用的研究进展. 中国寄生虫学与寄生虫病杂志, 2007, 25, 492.

[5] P. Tang, B. Nie, J. Huang, et al. Recent Advances of Pharmaceutical Process Chemistry and Its Innovation in China: Part 1. Front. Pharmacol. 2020, 2, e28. doi: 10.1055/s-0040-1701652

[6] 邓凌, 钟玉梅, 郑绿茵, 等. 抗血吸虫药物研究新进展赣南师范大学学报2021, 3, 53.

 

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