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氘代药物是什么

译自Chem-Station网站日本版 原文链接:重医薬品(重水素化医薬品、heavy drug)

翻译:炸鸡 校对:Yumeng

氘代药物是指被氘元素(2H, D)标记的药品[1]。药物分子在体内代谢途中伴随着CH键的形成,而氘代药物在代谢中则能形成更稳定的CD键,更为稳定的CD键会延缓药物的代谢时间。故而氘代药物在人体内不会被轻易地代谢掉,因为氘代药物具有更长的效用时间,患者也就可以减小服药次数,降低服药带来的副作用。可以说氘代药物能减轻服药者的身体负担,为患者提供更加安全的治疗方法。

药物分子在人体内各处发挥各式各样的作用,但唯独在肝脏里药物分子会被一点点分解,药效自然没有机会得到充分的发挥。为了维持理想的药效,不得不通过大量服药来抵消肝脏代谢对药物药效的削弱,但这也同时增加了患者的用药成本和加重副作用。肝脏的代谢能力因人而异,所以要控制副作用的话要对每个个体制定精细的服药计划。氘代药物就是简单﹑方便解决这个问题的很好的手段之一。

氘代有机物里的CD键比非氘代的有机物里的CH键要强。如果在药物分子的被代谢部位导入CD键,药物分子在人体内的代谢时间会更长。总之,氘代药物和普通药物的药效没有差别,并且比普通药物的药效更长更持久。对患者来说减小了服药次数和服药量,对医生来说药物的副作用也就更容易控制了(图1)。氘化不仅仅是简单地减缓代谢速度,有时也被用作改变代谢途径的策略。

1. 普通药物和氘代药物的对比图。药物主要被肝脏分解而失去药理活性,氘代药物因为代谢时间长,所以同等药量的普通药物和氘代药物,氘代药物的药效更持久(来自:ほとんど0円大学

 

美国食品与药品监督管理局FDAFood and Drug Administration)于2017年首次批准了氘代药物(治疗由亨丁顿舞蹈症引起的身体运动不协调)上市(2)[2]。该药物是将丁苯那嗪(tetrabenazine)的两个甲基上的氢替换成氘。

2

deutetrabenazine的羰基最先被代谢成醇(图3左)。代谢而成的醇是活性代谢物。此外,细胞色素P450CYP 2D6)使甲氧基去甲基化(图3右)。两个脱甲基化物都不具备生理活性,至此药物分子被代谢至丧失药理活性。

细胞色素P450是通过拔除甲基上的氢进行去甲基化的。甲基上的氢由于被置换成了氘, 动力学氘同位素效应(KDIE)使去甲基化速度变慢,有助于药物药效的持续。例如,在肝微粒体(P450)对苯甲醚(甲氧基苯)的去甲基化反应(图4)中,第二行的氘化苯甲醚的去甲基化速度比第一行的普通苯甲醚要慢5-8[3]

2021年,氘代药物donafenib在中国获得上市许可(抗癌药,激酶抑制剂,图5[4]。该药由sorafenib中的甲基氘化而成。截至2022年,各国有多个氘代药物进入临床试验阶段。

图5

 参考文献

  1. Pirali, T.; Serafini, M.; Cargnin, S.; Genazzani, A. A. Applications of Deuterium in Medicinal Chemistry.  Med. Chem. 201962, 5276−5297. DOI:10.1021/acs.jmedchem.8b01808
  2. Dean, M.; Sung, V. W. Review of Deutetrabenazine: a Novel Treatment for Chorea Associated with Huntington’s Disease. Drug Des. Devel. Ther. 201812, 313−319. DOI:2147/DDDT.S138828
  3. Smith, J. R. L.; Sleath, P. R. Model systems for cytochrome P450 dependent mono-oxygenases. Part 2. Kinetic isotope effects for the oxidative demethylation of anisole and [Me-2H3]anisole by cytochrome P450 dependent mono-oxygenases and model systems. JCS Perkin Trans. II 1983, 621–628. DOI: 1039/P29830000621
  4. Qin, S. et al. Donafenib Versus Sorafenib in First-Line Treatment of Unresectable or Metastatic Hepatocellular Carcinoma: A Randomized, Open-Label, Parallel-Controlled Phase II-III Trial.  Clin. Oncol. 202139, 3002−3011. DOI: 10.1200/JCO.21.00163

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