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化学实验课第一节—阿司匹林的合成

译自Chem-Station网站日本版 原文链接:アスピリンの合成実験 〜はじめての化学合成〜

翻译:炸鸡 校对:Jiao Jiao

阿司匹林(乙酰水杨酸,1)是最有名也是使用最广的解热镇痛药物。这是大学有机化学一定会学习的化合物,许多人都是从阿司匹林及其衍生物开始了解有机化学和药学的有趣之处的吧。

1 阿司匹林及其衍生物

阿司匹林通过不可逆地抑制环加氧酶(COX)而发挥解热镇痛和抗炎作用,但抑制COX会引起消化道疾病和降低血小板功能,阿司匹林是一种简单而又复杂的药物。在医疗领域,阿司匹林的抗炎作用自不必说,同时它的抗血小板作用也非常重要,所以阿司匹林可以用于脑梗塞、心肌梗塞、心绞痛的预防和治疗。如果有读者对阿司匹林的作用机制感兴趣可以查阅药理学相关书籍和网站。

本篇文章将着重介绍阿司匹林的合成。阿司匹林的合成可谓是化学相关专业的实验课必上的一节。因为阿司匹林的合成简单,危险性低,成品容易结晶等优点,被认为是最适合初学者学习一系列合成实验操作的化合物。现在活跃在一线的优秀有机化学家的第一次化学合成实验可能也是练习合成阿司匹林。阿司匹林的合成中融汇了有机化学的数个重要知识点。本篇文章主要面向大学1,2年级的化学相关专业学生,总结阿司匹林的合成实验中的要点和注意事项。

水杨酸的乙酰基化

从柳树皮分离出的天然化合物水杨酸(1正中间)可以作为阿司匹林的合成原料。水杨酸的工业合成是由通过Friedel-Crafts反应和枯烯法合成的苯酚再通过Corbe-Schmidt反应得到的。阿司匹林是通过在酸催化剂或碱催化剂存在下对水杨酸的酚羟基进行乙酰化而获得的。经常用的乙酰化试剂有乙酸酐。将水杨酸,乙酸酐和催化剂混合在一起水浴加热5至10分钟就可以了。催化剂是酸或是碱,反应机理则完全不同。大家能否回忆起当初学习阿司匹林的合成选择的酸催化剂还是碱催化剂呢?(阿司匹林的合成如果不使用催化剂也是可以反应的,只不过反应会慢很多)

酸催化的乙酰化

一般使用浓硫酸作为酸催化剂。酸催化下的水杨酸乙酰化反应机理见下面2。乙酸酐的羰基被质子化,从而变得容易被水杨酸酚羟基上氧原子的孤对电子进攻。随着新羰基的产生,乙酸被脱除,从而形成阿司匹林。在羰基的再生过程中,水杨酸也可能被脱除,在这种情况下,乙酸酐再次被质子化(第二阶段的逆反应)。所以酸催化的阿司匹林合成反应基本上是通过使用催化量的布朗斯特酸(能提供质子)来进行的,为了提高羰基质子化的效率,像浓硫酸这样的强酸是比较好的。因为第二阶段的反应仍旧是可逆反应,所以酸催化的整体产率并不是特别高。

另外还有一种酸催化机理:水杨酸的羧基进攻乙酸酐。这种反应机理不太出名(详情点击这里),很少被学生写在实验报告上。

图2 酸催化的阿司匹林的合成

碱催化的乙酰化—1

碱催化合成阿司匹林的方法有两种。 第一个方法使用布朗斯特碱(能夺取质子)醋酸钠(CH3COONa3)。醋酸钠是弱酸醋酸和强碱氢氧化钠形成盐,在水中电离,表现出弱碱性。弱碱醋酸钠首先夺取水杨酸羧基上的质子。因为水杨酸上酚羟基上的氢的酸性比羧基上的氢更弱,所以水杨酸羧基上的氢优先被夺取。随后,羧酸根阴离子攻击乙酸酐,使乙酸根离子脱除,形成水杨乙酸酸酐。水杨乙酸酸酐受到相邻羟基的亲核攻击,酰基转移到羟基上(羟基不进攻离苯环较近的羰基是为了避免形成不稳定的四元环中间体结构)。随后脱去一个质子,阿司匹林分子到这里就合成了。虽然碱催化的阿司匹林合成也包含几步的可逆反应,但因为存在分子内反应,因为分子内反应要比分子间反应快得多,所以碱催化的阿司匹林合成反应要比酸催化的更快。

图3 用醋酸钠合成阿司匹林

碱催化的乙酰化—2

第二种的碱催化的乙酰化合成阿司匹林主要使用吡啶(也有使用4-二甲基氨基吡啶,DMAP)。这种碱催化的合成方法多见于学生实验。吡啶可以以催化量使用,也可以以过量作为溶剂使用,无论在哪种情况下,关键的一步是活性中间体的生成(图4)。具体反应机理为:吡啶的氮原子上的孤对电子进攻乙酸酐,使得乙酸酐脱去一个乙酸根离子后形成活性中间体。这种酰基吡啶鎓阳离子活性中间体比原来的乙酸酐更活泼,更容易受到水杨酸的亲核攻击。水杨酸亲核进攻后,吡啶脱除,形成阿司匹林。这里吡啶可以作为反应溶剂,加入酸便可以使反应停止。由于吡啶在反应前后没有任何变化,所以可以将吡啶视作催化剂。吡啶做催化剂合成阿司匹林的收率是几种合成阿司匹林方法中最高的,经常用于实验室制备阿司匹林。

4 吡啶催化的阿司匹林的合成

阿司匹林的重结晶

现在到了最后一步:结晶。在酸性条件下或加水刺激,使粗晶体析出。然后重结晶。虽然重结晶的程序因学校而异,但一般是在水或水-醇(甲醇-乙醇)体系中进行。其实阿司匹林的合成本身如果按照实验书来做的话,每个班的进行程度应该都是一样的,决定收率和纯度的就是这个重结晶的过程。以下是重结晶阿司匹林的重要诀窍。

①尽量用最小量的溶剂,充分加热溶解全部粗产物。

②用于热过滤的收集锥形瓶要事先加热(例如放在烘箱里加热一阵子)。

③收集锥形瓶的尺寸要达到底部充满溶剂的程度(当底部干燥时,粗晶体从那里析出)。

④趁热过滤,得到透明的溶液后,直接放置至室温冷却!

⑤如果在室温下冷却也没有晶体沉淀,则在冰水浴中冷却,或者通过用玻璃棒摩擦锥形瓶内壁来施加刺激(压箱底的方法了)。

5个步骤中,步尤其重要。第四步的操作不仅仅是在阿司匹林的合成中,在其他任何实验室进行的重结晶实验里都至关重要,是使重结晶成功的铁律。如果在这里因为想早点回家而急忙放进冰水浴的话,大部分析出的不是结晶而是粉状物质。以非结晶形式析出的物质,如粉状,往往纯度低,而且大多数情况下析出地不充分。重结晶的秘诀在于缓慢冷却,在此期间不施加刺激,使晶体温和生长。这样阿司匹林才能以无色针状晶体的形式析出,请大家在热过滤溶液冷却到室温之前耐心等待一下吧。得到阿司匹林结晶后,有的学校的实验课还会安排学生用NaOH进行确认实验和融点测定等一系列纯度测试,事实证明针状结晶的各项纯度实验结果比粉状结晶更接近教科书上给出的标准结果。

有的学校实验课的成绩评判是根据有没有得到标准的针状结晶,有的学校则不是。不管怎么说,实验最后得到漂亮整齐的白色针状结晶会让学生们更开心吧。

结束语

阿司匹林的合成这一实验 汇集了“亲核进攻”“酸碱”“催化反应”“重结晶”等有机合成化学的重要知识点,阿司匹林的合成是有机合成化学上的经典实验之一。阿司匹林可以说是1890年代最古老的合成医药品,在21世纪的今天仍然活跃在药品第一线,并且还作为大学化学实验课重要的一节内容带领我们走进有机合成化学的世界。

 

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