化学与生活

抗体-药物复合体 Antibody-Drug Conjugate

抗体-药物复合体(Antibody-Drug Conugate, ADC)是由单克隆抗体(mAb)与小分子药物(payload)通过恰当的连接体相连,经过生物体偶联(bioconjugation)结合而成的一种医药品。

作为一种新型医药品,兼具了小分子药物与抗体医药的优点受到世界各研究组的关注。

ADC是?

作为小分子药物的全新医药品,抗体医药因其有效性,席卷医药品销售排行榜。但是看题医药也并不是万能的,也有不尽人意之处。例如所需生产时间以及费用、因为缺少膜透过性等问题不能有效瞄准细胞内目标等代表性问题。与此相对,一直使用的小分子药物虽没有出现此类问题,但是靶标选择性低、副作用以及体内动态难以读取等问题频繁存在。

ADC就是解决这一问题的混合型医药品,它的设计想法是利用抗体的靶标精准识别性・输送功能讲其运送至所需部位,再由小分子医药发挥实际药效作用(多为抗癌作用)。

ADC主要由以下3个要素构成。

  • 抗体
  • 偶联结合linker
  • 小分子医药

以上要素需要保证药物在投药至血液循环之间能够稳定存在。药物与细胞表面的抗原结合后通过细胞内吞作用、输送过程被溶酶体吸收,再经过抗议或linker的切断释放出小分子药物部位。

市场价值

截止到2016年3月份,共有以下3种ADC药物上市,进40种以上的ADC进入临床试验阶段[2]。大多数是以治疗癌症为目的,预计到2018年为止此市场价值将有增长至30亿美元,作为新型医药品中最为关注的一大群体之一。

  • Mylotarg:与免疫调节药物相结合使用,2000年由辉瑞和惠氏共同研发上市的ADC药物。2010撤出市场。
  • Kadocyla:与人体化抗体曲妥珠单抗通过非开裂性linker结合、又与强力抗癌低分子免疫调节药物相结合。2013年经美国FDA认证。西雅图遗传学公司(武田制药收购)与Millennium Pharmaceuticals共同开发。
  • Adcetris:与嵌合型抗体brentuximab vedotin相对它通过蛋白酶感受性偶联、与微小管阻碍药MMAE连接起来。作为一种霍奇金氏淋巴瘤治疗药物于2013年得到批准。由罗氏与基因泰克共同研发。

引用自文献[3b]

现存课题

控制医药结合位置与结合数

从质量管理角度来看,一边控制位置选择及控制医药/抗体比 (Drug antibody ratio, DAR)同时能结合医药品之类的化学反应颇为重要。

研究发现,根据与抗体结合的小分子药物的结合点不同,ADC的药物动力学也会发生改变。例如、与溶剂接触度较低领域的小分子药物结合的话,由于连接分子的切断速度较慢,相对应的药物释放速度就会变慢。

为能研发出均质性较高的ADC药物技术,根据非天然氨基酸编入的选择性生体偶联反应、根据基因改变的游离胱氨酸的导入(THIOMAB法)、从N末端或含有游离胱氨酸序列中使醛基暴露作为偶联反应的下手点(SMARTag法)、通过DNA连接酶等方法。

控制偶联子的分解速度

偶联子的结果对药效具有较大影响。需要在进入体内后再体内循环中保持结合性,达到靶标部位后其结合力度能满足迅速切断释放是小分子药物。偶联子结构是ADC药物开发中最为重要的一点。

例如二硫化物型的偶联子,通过调节其周围的立体阻碍来控制切断时的容易度及药物释放。Mylotarg的二硫化物邻位上的gem-二甲基就会在遇到还原性条件时的根据立体阻碍适当控制切断速度。

提高医药品的承载密度

依据Cys法一般情况下要求DAR不到8,可能承载的小分子药量有局限性。这一事实的反映就要求ADC药物要由非常强力(sub-nM活性)的小分子药物相结合。不影响药物动态能承载更多小分子药物的方法论就有可能超越这一束缚条件。

结合位置附近的药效发现

肩负抗癌剂的ADC药物只能杀死与其结合的癌细胞,如果能给其周边细胞一定攻击的话,治疗效果会更高。如果使用放射性元素的话,往往能够达到这一目的。但是,由于抗体在体内停滞时间较长的原因,投药至到达靶标所产生的非选择性影响就成了一个问题。

化学空间ADC相关介绍

 

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相关文献

  1.  “单克隆抗体医药品的现状与展望” 山口照英 Bull. Natl. Inst. Health Sci. 2014, 132, 36.
  2. “Maturing antibody–drug conjugate pipeline hits 30” Mullard, A. Nat. Rev. Drug Discov. 2013, 12, 329. doi:10.1038/nrd4009
  3. Representative reviews for ADC: (a) “Antibody−Drug Conjugates: Linking Cytotoxic Payloads to Monoclonal Antibodies” Ducry, L.; Stump, B. Bioconjugate Chem. 2010, 21, 5. DOI: 10.1021/bc9002019 (b) “Chemistry of Antibody–Small Molecule Drug Conjugates” Garbaccio, R. M. Comp. Org. Syn. II, Vol 9, Capter 9.17 doi:10.1016/B978-0-08-097742-3.00942-3 (c)“Antibody-Drug Conjugates: An Emerging Concept in Cancer Therapy” Chari, R. V. J.; Miller, M. L.; Widdison, W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 3796. DOI: 10.1002/anie.201307628
  4. Representative reviews of bioconjugations for ADC:  (a) “Construction of Homogeneous Antibody-drug Conjugates using Site-selective Protein Chemistry”Akkapeddi, P.; Azizi,S.-A.; Freedy, A.; Cal, P, M, S, D.; Gois, P.M.P.; Bernardes, G. J. L. Chem. Sci. 2016, DOI: 10.1039/C6SC00170J (b) “Site-Specific Antibody−Drug Conjugates: The Nexus of Bioorthogonal Chemistry, Protein Engineering, and Drug Development” Agarwal, P.; Bertozzi, C. R. Bioconjugate Chem. 2015, 26, 176. DOI: 10.1021/bc5004982 (d) “Recent advances in the construction of antibody–drug conjugates” Chudasama, V.; Maruani, A.; Caddick, S. Nat. Chem. 2016, 8, 114. doi:10.1038/nchem.2415

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