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躲避Dead End「全合成・教你摆脱绝境的一手」③解析例

本系列内容是为帮助大家能够直面全合成中应克服的困难而编写的。列举了一些在全合成过程中遇到的棘手问题的解决方案,采用了小问答的形式介绍给大家。

距离上一次的问题贴已经有快一个月的时间了,不知道大家能否回忆出上期问题:

第3期,介绍一下来自日本北海道大学白濱晴等人的(-)-Grayanotoxin III全合成(1994)问题。(回顾问题请戳我

Total Synthesis of (+)-Grayanotoxin III Kan, T.; Hosokawa, S.; Nara, S.; Oikawa, M.; Ito, S.; Matsuda, F.; Shirahama, H. J. Org. Chem. 1994, 59, 5532. doi:10.1021/jo00098a009

解析例

眼瞅着就要走到全合成最后的胜利了,最后的最后,保护基掉了!本次就为大家选取了这么一个悲剧的案例。恐怕在做全合成的化学研究者们也有过类似的经历吧,已经快到最后了,却发生了意外的脱保护反应,简直就是晴天霹雳。

MOM基团可以在酸性条件下脱掉,反应机理是通过加水分解等。但是旁边合适的位置上如果有羟基存在的话,就会发生分子内环化反应,形成稳定的甲缩醛结构(trimethylene acetal)再想脱保护就很困难。

幻灯片1

这里就为大家展示一个峰回路转打破逆境的创新想发。

此题中的条件是「结构耐酸性条件」。这一启发可以导出,通过酸性条件,可轻松变形成容易脱MOM基团的结构。在接下来要进行的2步反应之前,先把剩下的OH基用Ac保护一下。也是为了在较强的酸性条件下,将OH基保护起来的常用措施。

而在2步反应之后,已经去掉了保护基团Ac。也就是说在这2步反应中,也包含着能脱Ac基团的反应条件。如此考虑的话,问题中的「不使用酸」这一条件来看,大致可以分成两种可能:氢化还原(hydride reduction)或碱性条件溶剂分解。此问题的前提条件来看,应该是选用的后者。氧化后直接再还原,恐怕实现起来困难太大吧。

也就是说,所谓的2个步骤就是氧化MOMAc和同时形成的MOM氧化产物进行碱性去保护反应

MOM的氧化反应却是不常见,但也并不是不可能。

这里使用的方法是利用了反应较为缓和的四氧化钌。由此MOM转换为碳酸二甲酯(Dimethyl carbonate)通过碱性溶剂分解作用达到去保护的目的。当然此条件也可去Ac基团。简直太妙了。

next_move_3a_2

 

于是按上述想法,、Grayanotoxin全合成就这样实现了!8787~

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如何,屏幕另一端的小伙伴们,你是否从本期的问题中找到了一些灵感呢~

 

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