生活中的分子

Lorcaserin (Belviq)—治疗肥胖的一种药物

一、背景

肥胖一直是全球性的难题,特别是在美国,至今都没有一种有效的解决方法。在美国,约三分之二的人口超重,大约有三分之一则是肥胖,然而这个数字只会持续增长[1]。肥胖造成的死亡率仅次于吸烟,除此之外,由于超重和肥胖引起的危险因素特别多,包括糖尿病(II型糖尿病患者中80%是肥胖者)、睡眠呼吸暂停、抑郁症、高血压、高血脂和高胆固醇等[2,3]。因而这个日益严重的世界性问题亟待解决。

过去,人们往往通过生活方式的改变,例如监测饮食状况或者锻炼来改善体重,但是生活习惯通常很难在短期内改变,因而效果也就不明显[3]。这也直接或间接地催生了许多药物治疗剂的诞生,但药物治疗面临的最大问题是其安全性。上世纪70年代,已经有部分治疗肥胖的药物经FDA批准上市(图1),但后来研究发现这些药物对人体的心脏、消化系统等造成较大程度的损伤后,这些药物就立即被禁止生产和销售[2-4]

图1:上世纪70年代曾上市的某些治疗肥胖的药物

 

近年来,治疗肥胖类药物的研究取得一些重大进展,越来越多的药物得到批准生产,应用上也取得了不错的效果。本文将对其中的一种药物Lorcaserin(下图所示)进行较为详细介绍。

临床试验中,服用药物减重平均约为5.5 kg,这个结果看上去并不是特别明显[3]。只考虑减重数量,Lorcaserin显然不是最有效的减肥药物,但其良好的安全性和适用性使它在同类药物中脱颖而出。其他减肥药物,都有一定的潜在危险性和较为明显的副作用,例如头痛、恶心、头晕、疲劳、口干、便秘等,Lorcaserin相对而言更加温和,副作用很小,因而上市后它在减肥药中很受欢迎[5]

 

二、药理作用

Lorcaserin确切的药理作用尚未完全弄清楚,但已经确定的是它可有效地作为中枢5-羟色胺亚型2C受体的激动剂。目前已确定有14种受体亚型属于5-HT受体型,而Lorcaserin就属于5-HT2受体型的激动剂,它对5HT2C受体的选择性高于5-HT2A和5-HT2B受体。由于其他类型的受体会影响心脏瓣膜,对人体造成损害,因而这种选择性对于Lorcaserin的安全性至关重要。当5-HT2C受体被激活时,可减少服药者的食物摄入和热量吸收,从而达到减肥的目的[3,6]。在药物帮助的同时,如果能养成健康的生活方式,减重效果会更好。

 

三、合成路线

Lorcaserin的合成可以有两种方法,其一是利用分子内的Heck反应。首先利用三氟乙酸酐保护胺基得到化合物2,碘代得化合物3,利用烯丙基溴对胺进行烃基化,化合物45通过分子内的Heck反应完成,催化加氢还原双键后去保护即可得到两种对映体1:1的混合物。利用手性HPLC分离得到单一构型的R异构体[7,8]。由于环化前体4较易制备,并且通过Heck反应关环条件较为温和,因而更适合在实验室进行。

图2:分子内Heck反应合成Lorcaserin

 

利用Friedel-Crafts反应进行合成时,起始原料与上一路线相同,首先通过-卤代酰氯对胺进行酰基化得到中间体2,这时有两条路径可供选择,可以先还原羰基再进行烷基化,也可以保留羰基,关环之后再进行还原。实验证明,由化合物3到化合物5的路径更好[7,8]

图3:Friedel-Crafts反应合成Lorcaserin

 

毫无疑问,工业生产会选择这条路线,原因就在于这条路线操作更简单,工业上很容易进行高温、高压等实验室中难以进行的条件。并且Friedel-Crafts反应的应用已有超过一百年的历史,尤其是在放大生产上,是一个可靠的合成方法。

 

参考文献

  1. Taylor, J.; Dietrich, E.; Powell, J. Diabetes, Metab. Syndr. Obes. 2013, 6, 209–216. DOI: 10.2147/DMSO.S36276
  2. Li, J. J. Anti-obesity: Orlistat (Xenical), In Contemporary Drug Synthesis, Li, J. J.;Johnson, D. S., Eds., Wiley: Hoboken, 2004; pp 149–159. ISBN: 0-471-21480-9
  3. Ryan, D.; Bray, G. Curr. Hypertens. Rep. 2013, 15, 182–189. DOI:  10.1007/s11906-013-0343-6
  4. Higgins, G.; Sellers, E.; Fletcher, P. Trends in Pharm. Sci. 2013, 34, 10. DOI: 10.1016/j.tips.2013.08.001
  5. Hoy, S. Adis Drug Eval. 2013, 73, 463–473.
  6. Higgins, G.; Silenikes, L.; Lau, W.; de Lannoy, I.; Lee, D.; Izhakova, J.; Coen, K.; Le, A.; Fletcher, P. Psychopharmacol. 2013, 226, 475–490.  DOI: 10.1007/s00213-012-2919-2
  7. Smith, B. M.; Smith, J. M.; et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 305–313. DOI: 10.1021/jm0709034
  8. Smith, B. M.; Smith, J. M.; Tsai, J. H.; Schultz, J. A.; Gilson, C. A.; Estrada, S. A.; Chen, R. R.; Park, D. M.; Prieto, E. B.; Gallardo, C. S.; et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1467–1470. DOI:10.1016/j.bmcl.2004.12.080

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Sunny华

大学本科在读,对有机化学尤其热爱,对有机合成方法学以及全合成非常感兴趣,希望以后能在有机化学领域摸爬滚打出属于自己的一片天空。化学是人类进步的关键,我爱化学也希望更多的人能够喜欢化学,感受到化学的奇妙与魅力。

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