作者：石油醚

引言

布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）是胞浆内非受体型酪氨酸激酶TEC家族的重要成员，在B细胞的生长发育、增殖与分化过程中发挥关键作用，同时也是B细胞恶性肿瘤治疗中的重要靶点。BTK抑制剂是一类通过抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性，阻断B细胞受体信号通路的抗肿瘤药物，主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤等B细胞来源的恶性肿瘤，以及部分自身免疫性疾病。目前，根据其主要的治疗领域，可以分为两大类：用于血液肿瘤的BTK抑制剂（图1），如伊布替尼（Ibrutinib）、阿卡替尼（Acalabrutinib）、泽布替尼（Zanubrutinib）、奥布替尼（Orelabrutinib）、替拉鲁替尼（Tirabrutinib）、皮布替尼（Pirtobrutinib）和用于自身免疫性疾病的BTK抑制剂（图2），如瑞米布替尼（Remibrutinib， LOU064）、芬瑞鲁替尼（Fenebrutinib， GDC-0853）、托莱布鲁替尼（Tolebrutinib， SAR442168）、伊穆鲁替尼（Evobrutinib）。

图1用于血液肿瘤的BTK抑制剂

图2用于自身免疫性疾病的BTK抑制剂

2025年11月25日，诺华公司宣布其创新药物瑞普多®（瑞米布替尼片）获得国家药品监督管理局批准，适用于H1抗组胺药控制不充分的成人慢性自发性荨麻疹患者。

瑞米布替尼（瑞普多，Remibrutinib）：前世今生

Remibrutinib是由诺华（Novartis）公司研发的一款高选择性、共价不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。其最大的特点是旨在实现 “高效力且高选择性” ，力求在有效抑制BTK（治疗疾病）的同时，最大限度地减少对同家族其他激酶（如ITK、EGFR、JAK3等）的脱靶抑制，从而提升安全性，降低传统BTK抑制剂常见的副作用（如腹泻、出血、房颤等）。目前，Remibrutinib的开发重点放在慢性自发性荨麻疹（CSU）和多发性硬化症（MS）等自身免疫性疾病上，与以肿瘤为主的第一代BTK抑制剂形成差异化竞争。

图3  Remibrutinib

瑞米布替尼的合成路线

结束语

本文所详述的合成路线为Remibrutinib的实验室规模制备提供了可靠、高效的方案，为其深入的药理研究及未来的工业化生产奠定了坚实的化学基础。

参考资料

Angst, D., Gessier, F., Janser, P., Vulpetti, A., Wälchli, R., Beerli, C., … & Cenni, B. (2020). Discovery of LOU064 (remibrutinib), a potent and highly selective covalent inhibitor of Bruton’s tyrosine kinase. J. Med. Chem. 2020, 63, 10, 5102–5118, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01916