研究论文介绍

JACS:3-哌啶分子的催化对映选择性合成研究

作者:杉杉

导读:

近日,Oxford大学的S. P. Fletcher课题组在J. Am. Chem. Soc.中发表论文,报道一种全新的通过铑催化剂促进的二氢吡啶衍生物与芳基硼酸之间的不对称交叉偶联反应方法学,进而成功完成一系列手性3-哌啶分子的构建。

Catalytic Enantioselective Synthesis of 3‑Piperidines from Arylboronic Acids and Pyridine

S.Mishra, S.Karabiyikoglu, S. Fletcher, J. Am. Chem. Soc. 2023, ASAP. doi: 10.1021/jacs.3c05044.

正文:

手性哌啶骨架广泛存在于各类天然产物以及药物分子中 (Figure 1)。并且,在过去的几十年里,已经成功设计出多种构建手性哌啶分子的合成转化策略 (Scheme 1A)[1]-[2]。这里,受到近年来对于选择铑催化剂促进的通过张力烯基化合物以及双环烯基化合物参与的金属碳化过程 (carbometallation)[3]-[4]相关研究报道的启发,Oxford大学的S. P. Fletcher课题组成功设计出一种全新的通过铑催化剂促进的二氢吡啶衍生物与芳基硼酸之间的不对称交叉偶联反应方法学 (Scheme 1B)。

首先,作者进行二氢吡啶底物的合成研究 (Scheme 2)。

之后,作者采用phenyl carbamate dihydropyridine 1a与苯硼酸2a作为模型底物,进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为:采用[Rh(cod)(OH)]2作为催化剂,(S)-Segphos作为手性配体,Aq. CsOH作为碱, THP:甲苯:H2O (1:1:1 v/v/v)作为反应溶剂,反应温度为70 oC,最终获得81%收率的交叉偶联产物3a (96% ee)。

在上述的最佳反应条件下,作者分别对一系列芳基硼酸底物 (Scheme 3)与二氢吡啶以及二氢喹啉底物 (Scheme 4)的应用范围进行深入研究。

之后,该小组通过如下的一系列研究进一步表明,这一全新的对映选择性交叉偶联策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 5)。

接下来,作者对上述不对称交叉偶联过程的反应机理进行进一步研究 (Scheme 6A)。并基于上述的实验研究,提出如下合理的反应机理 (Scheme 6B)。

总结:Oxford大学的S. P. Fletcher课题组成功设计出一种全新的通过铑催化剂促进的二氢吡啶衍生物与芳基硼酸之间的不对称交叉偶联反应方法学,进而成功完成一系列手性3-哌啶分子的构建。这一全新的对映选择性交叉偶联策略具有广泛的底物应用范围、优良的官能团兼容性以及优良的区域与对映选择性等优势。

参考文献:

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