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分子胶(Molecular Glue)

译自Chem-Station网站日本版 原文链接:分子糊 モレキュラーグルー (Molecular Glue)

翻译:炸鸡

分子胶(Molecular Glue是指一类能使两个以上的蛋白质之间以糊状形式相连接的低分子,分子胶也是创新药研发的领域的热门话题之一。

近年来以PROTAC为代表的一系列靶向蛋白讲解诱导剂在新药研发界的研究可谓是如火如荼。分子胶的发现离不开PROTAC(有关PROTAC请参看《刺向Undruggable Target的一把利剑:蛋白降解靶向嵌合体PROTAC》)。这说起来要追溯到2010年,当时在东京工业大学任职的的半田宏教授的研究团队发现当时著名的药物沙利度胺(图1)竟然能和CRBN(cereblon,泛素连接酶的靶点蛋白的一种)结合,表现出可怕的副作用如致畸性,该发现被报道在Science杂志上。不过沙利度胺并没有被科学家抛弃,相反,因为它与CRBN卓越的结合力,以沙利度胺及其衍生物为代表的IMiDs (immunomodulatory drugs、图1)一直充作PROTAC 分子中负责与CRBN结合的单元。后续的研究也渐渐发现IMiDs是以分子胶的形式发挥作用的。

图1 作为与CRBN的媒介的IMiDs分子的结构

PROTAC与分子胶的不同

蛋白质降解诱导药的学术用语纷繁复杂,理清楚可不容易。那么,PROTAC与分子胶这两个概念有什么区别呢?

PROTAC分子是能与泛素连接酶相结合的分子(即IMiDs等)通过适当的连接,连接到能与靶点蛋白发生结合的分子上后所形成的分子,这样精心设计的分子能够引起目标蛋白的降解。但分子胶没有经过精心地设计,只要在基于表型的分析中无意中发现这个低分子具有某种药效或副作用,而后在之后的研究中发现表现出的药效或副作用是因为这个低分子促进了蛋白质中间的某个相互作用而产生的。

沙利度胺作为分子胶的一种,它通过将负责胎儿四肢发育的关键蛋白质 SALL4 与CRBN以糊状方式黏合在一起 ,促使SALL4 蛋白质降解,从而导致胎儿发育畸形。该发现在2018年分别由两个独立的研究小组报道。与沙利度胺结构相似的Lenalidomide是通过将转录因子IKZF1或IKZF3与CRBN黏合在一起,发挥治疗多发性骨髓瘤的作用。

其他有名的分子胶有吲哚-磺酰胺类的indisulam 和E7820(图2),与沙利度胺的CRBN蛋白质不同,它们是通过与DCAF15蛋白质(DCAF15与CUL4A或CUL4B形成复合物,具有E3泛素连接酶活性,并负责某些蛋白质的蛋白酶体降解)产生的作用,诱导剪接因子RBM39的降解从而展现出抗癌活性。

图2 发挥分子胶作用的吲哚-磺酰胺类化合物

分子胶发挥作用的原因大多是诱导蛋白质降解,但不管某个低分子能不能达成诱导蛋白质降解,只要它能将两个蛋白质黏合在一起,它就是分子胶,而PROTAC是应用这一特殊功能的一种分子。如果有读者对我的这段解释感到云里雾里的话,可以看下我从日本药学会杂志上找来的一张图(图3,图4)。如图4显示,分子胶除了诱导蛋白降解外,还表现出多种药理作用,如稳定蛋白质-蛋白质的相互作用,调节相互作用组和抑制转运体。

图3 分子胶和PROTAC的差异-1 涂黑的区域表示有关的药物分子。如果说分子胶是一种小分子,PROTAC则是分子胶和另一种药物相连而成的分子。

图4 分子胶和PROTAC的差异-2

(A)各个低分子药物的作用位点(B) PROTAC的代表分子“bi-valent(C)分子胶的各式作用

分子胶的喜与忧

PROTAC分子因为需要能诱导降解的泛素连接酶复合物以及能与目标蛋白质的各个部位结合的构造,还需要将复合物和构造连接起来的“链”,所以PROTAC分子不可避免地倾向于具有较大的分子量(大约相当于中分子的分子量)。但是分子量一大,药物动力学的各种问题(膜透过性低,水溶性低,血脑屏障透过性低)很容易浮现出来。另外,连接各部分的“链”的长短﹑化学性质也会左右药效。与PROTAC分子可能引发的一系列棘手问题不同,分子胶显得“省心”多了,具有代表性的低分子沙利度胺已经可以实现分子胶的职能了,低分子的分子胶可以较为容易地满足Lipinski的类药5规则,也揭示了长久以来被提及的低分子新药的概念有望得到重用,近年来在创药界已经是独树一帜的存在了。

然而分子胶也有“忧”,有目的性地设计一个分子胶困难重重,分子胶的发现依赖于对已有药效的作用机制的解析(沙利度胺就是一个例子)和运气(偶然性)。

分子胶的探索

令人高兴的是,近年来通过高通量筛选成功发现了分子胶,如Li等人筛选了3375个小分子,发现了一种促进自噬体LC3蛋白与亨廷顿病致病蛋白突变型亨廷顿蛋白(HTT)之间的相互作用(通过自噬降解突变体HTT)的分子胶,并在《自然》杂志[原文2]和[综述文章3]上报道。并在《自然》杂志[原始论文2]和[评论文章3]中报道。如图5所示,虽然其中一些含有相对分子质量较大的原子和分子量在500左右的分子,但它们都算得上是合理简单的低分子量化合物。令人惊喜的是平常可以轻易合成的羟吲哚和香豆素衍生物也是分子胶。

图5 针对亨廷顿病治病蛋白质 HTT 的分子胶[3]

结束语

分子胶的具体分子是本文图1和图5展现的低分子。与图5中的10O5 和 AN1类似的3-氧吲哚衍生物被发现不仅与HTT而且与ɑ-突触核蛋白(一种类似的异常聚集蛋白)能产生相互作用[4],依靠着“连接蛋白质”这个分子胶特有的行为特点,今后我相信会有越来越多的低分子被发掘成分子胶。分子胶有望扩大低分子药物的可能性,有望被进一步探索,被应用。

参考文献

[1] Hongyu Wu et al., Acta Pharmaceutica Sinica B, 2022, 12(9), 3548-3566, DOI: 10.1016/j.apsb.2022.03.019.
[2] Zhaoyang Li, et al., Nature2019575, 203–209, DOI: 10.1038/s41586-019-1722-1.
[3] Evita G. Weagel, et al., Medm Chem. Res202231, 1068–1087, DOI: 10.1007/s00044-022-02882-2.
[4] Wenhua Chu et al., J. Med. Chem, 2015, 58 (15), 6002–6017, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00571.

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