化学与生活

过去的垃圾 今日的宝藏:可以控制血糖的胆汁酸CA7S

本文作者:竹悠

导言

减肥手术Bariatric surgery是治疗肥胖和2型糖尿病最有效的治疗方式,可以增加肠促胰岛素激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的含量,改变循环胆汁酸的水平。目前手术后胃肠道中循环胆汁酸未被研究过。通过超高效液相和质谱联用,观察到小鼠和人在接受部分胃切除手术后,内源性胆汁酸的胆酸-7-硫酸CA7S在胃肠道中含量增加。CA7S是一种武田G蛋白受体TGR5激动剂,能上调Tgr5的表达并诱导GLP-1的分泌。结束CA7S治疗后,大鼠增加了葡萄糖的耐受性,并呈TGR5依赖模型。与之前观察到的TGR5激动剂被吸收到循环系统不同,CA7S保持在肠道中以减少脱靶效应。本次研究发现了天然的TGR5激动剂CA7S,仅在肠道中就可以进行全身性的血糖调节。

Bariatric surgery reveals a gut-restricted TGR5 agonist with anti-diabetic effects
Snehal N. Chaudhari, David A. Harris Hassan Aliakbarian, James N. Luo , Matthew T. Henke1, Renuka Subramaniam, Ashley H. Vernon, Ali Tavakkoli, Eric G. Sheu A. Sloan Devlin
Nature Chemical Biology 2020,https://doi.org/10.1038/s41589-020-0604-z

正文

肥胖和2型糖尿病是当前流行的常见疾病,目前胃旁路手术或部分胃切除手术等减肥手术是治疗肥胖的最有效方式,可以持续数年保持体型。术后,循环内分泌激素GLP-1和胆汁酸BA(bile acid)都会发生改变。胆汁酸是基于胆固醇的代谢产物,在代谢中作发挥重要作用,如作为受体的配体,可以帮助吸收磷脂和维他命等成分。术后,胆汁酸还具有重要的疗效,它可以通过G蛋白偶联受体如TGR5和类法尼醇x受体,介导调节信号。

目前,研究多集中在总胆汁酸或者血液循环中的胆汁酸。但每个单独的胆汁酸,如核荷尔蒙受体和G蛋白偶联受体,具有不同结合亲和力,从而调节葡萄糖的体内平衡,脂肪积累和能量消耗。现在的研究还不够以分析整个胆汁酸。
哈佛医学院的Eric G. Sheu 和 A. Sloan Devlin等研究了部分胃切除手术后的胆汁酸,发现在肠道中BAs增加,其中硫酸化的胆汁酸CA7S含量增加,继而确认它是一个只在肠道内的TGR5激动剂和GLP-1的促分泌素,改善葡萄糖的系统清除,用于饮食诱导的急性和慢性肥胖。

图1. 大鼠中GLP-1含量增加

在本次实验中,对胰岛素抵抗大鼠和饮食性肥胖大鼠进行部分胃切除手术手术SG和假手术。4-5周后SG组的大鼠改善了葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。同等饮食情况下,SG组的体重减轻,6周后发现大鼠进入循环的GLP-1增加,如图1所示。

图2. SG后人和大鼠CA7S增加

胆汁酸BAs是TGR5激动剂,可以诱导小肠L细胞在GLP-1的分泌。通过超高效液相质谱联用UPLC–MS检测,SG组只有一个明显的BA,有可能是三羟基-BA的单硫酸化代谢产物,通过半制备液相纯化后进行核磁,确认结构为CA7S。CA7S是胆酸的硫酸化代谢产物,首先发生在肝脏中。为确定人类是否有相同的表现,以进行SG36天后的患者为例,虽然粪便中总BA下降,但CA7S显著增加。与大鼠中的发现类似,如图2所示。
将CA7S与人胚胎肾细胞(Hek293)细胞共培养检验激活TGR5的能力,EC50 仅为0.17 μM,远小于胆酸的12.22 μM,属于内源性的TGR5配体,而且比合成的配体要高效。

图3. CA7S与TDCA能力类似,高于CA

牛磺脱氧胆酸TDCA taurodeoxycholic acid 是目前已知的最强的天然GLP-1促分泌素。CA7S诱导能力与之类似,呈剂量依赖关系,而且需要TGR5,即便存在其它内源性TGR5激动剂,也可以再次激活TGR5,但不激活类法尼醇X受体FXR。

图4. 服用CA7S后,GLP-1增加,血糖下降

大鼠接受CA7S后,与安慰剂PBS比,体内GLP-1增加,血糖减少,肠道的CA7S增加了葡萄糖的清除,改善高血糖,如图4所示。大鼠口服剂量为100 mg/kg,即可明显增加血糖清除率。分别将大鼠的Glp1r和TGR5敲除,再服用CA7S,实验表明CA7S虽通过促进GLP-1分泌降低血糖,但需要依赖TGR5。48天长期实验证实服用CA7S可增加GLP-1循环量,降低血糖含量,增加胰岛素。
在整个试验中,CA7S没有影响胆囊重量,没有明显副作用。高浓度胆汁酸或破坏肠道上皮细胞。硫酸化的胆汁酸CA7S难以跨膜,口服CA7S后传送至下肠处不被吸收,也不破坏肠上皮细胞,并且不影响原有的总胆汁酸,不影响其合成和信号通路。

结论

部分胃切除术SG后,在大鼠和人类都发现了硫酸化代谢产物CA7S的增加。CA7S为强效TGR5激动剂,诱导GLP-1分泌,具有抗糖尿病效果,增加血糖清除率和血糖耐受量。过去曾认为是肝脏中的代谢废物,但此次发现,有可能作为抗糖尿病的新起点。

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