化学与生活

皮炎平的成分——地塞米松(Dexamethasone)

本文作者:Sunny华

引言

皮炎平全称为999皮炎平,是华润三九医药股份有限公司的著名品牌,也是生活中常备的非处方药物之一,具有消炎、止痒、抗过敏作用,常用于湿疹、皮炎、瘙痒等皮肤疾病的治疗。市面上销售的皮炎平主要有两个品种:皮炎平“红色装”(复方醋酸地塞米松乳膏)及皮炎平“绿色装”(糠酸莫米松凝胶),两者在成分、适应症及使用方式上存在差异。

图 1 市售的两种皮炎平药物(图片来源于网络)

COVID-19疫情爆发以来,全世界的科学家们都在寻找可以治疗“新冠”的特效药,在这个过程中瑞德西韦和羟氯喹曾一度被人们寄予厚望,相关的研究成果也层出不穷。然而,世卫组织最近的报告显示,瑞德西韦和羟氯喹在治疗新冠疾病方面疗效甚微[1],但以地塞米松(Dexamethasone)为代表的皮质类固醇因其抗炎和免疫抑制作用而被用于范围广泛的病症,并且英国一项初步临床试验结果表明,地塞米松对COVID-19危重患者有救命作用,明显降低了患者死亡率,目前世卫组织对地塞米松用于治疗COVID-19重症患者的初步结果表示欢迎[2],这些实验结果对后续相关药物的研究开发也提供了重要参考。
什么是地塞米松?
地塞米松是一种人工合成的皮质类固醇(corticosteroids),所谓皮质类固醇是由肾上腺皮质制造和分泌的类固醇激素,主要分为两类:糖皮质激素和盐皮质激素,它们药理作用复杂,涉及广泛的生理活动,例如压力反应、免疫反应、发炎、糖类代谢作用、蛋白质分解代谢等。其中最广为人知的就是普遍存在于人体中的天然皮质类固醇——可的松(cortisone),而地塞米松则并非天然存在的皮质类固醇,它最初由默克公司于1957年合成,是目前临床上使用过的最强的糖皮质激素之一,常被用于湿疹、神经性皮炎及其他过敏性皮肤病,以及风湿性关节炎的治疗,位列在世界卫生组织基本药物标准清单,是基础公共卫生体系必备药物之一。

图 2 代表性的糖皮质激素

地塞米松的合成
糖皮质激素虽然具有广泛且效果明显的临床用途,但还是存在一定的副作用。为此,人们通过在甾环上引入调控基团已经获得了兼具强活性和低副作用的药物。市售的地塞米松一般为醋酸地塞米松,即末端支链与醋酸形成醋酸酯。醋酸地塞米松的合成可以通过醋酸甲基氢化泼尼松(16β-methylprednisolone acetate)为起始原料,首先C-11处的羟基脱水形成双键,与次溴酸加成后在碱的作用下发生分子内SN2反应得到环氧化合物,经HF开环即可得到C-9位氟化产物。事实上,C-9位的修饰对于提高糖皮质激素类药物的药效具有重要作用,目前强效糖皮质激素几乎都含有C-9氟代结构。

图 3 醋酸地塞米松的合成

糖皮质激素药物的合理使用
早期的糖皮质激素类药物均来自动物脏器的匀浆提取物,生产成本非常高,后来随着甾体化学和有机合成的发展,甾体激素的全合成得以实现,这是糖皮质激素药物进一步发展的重要前提。另一方面,人们对糖皮质激素的结构不断进行优化,通过向甾体母环上引入甲基和卤素等结构,陆续开发出了倍他米松(Betamethasone)、倍氯米松(Beclomethasone)、卤米松(Halometasone)等疗效突出、毒副作用小的药物。

图 4 其他代表性的糖皮质激素药物

糖皮质激素能够在短期能迅速抑制一些炎症反应,同时还具有免疫抑制、抗休克、抗毒素、促进胃酸分泌等多种生理作用,因此在临床上具有十分广泛的应用,而任何形式使用激素的疗法也通常被称之为“激素疗法”。也正因如此,糖皮质激素的临床不合理应用问题非常突出,给患者的健康带来巨大影响。长期使用糖皮质激素可引发下列不良反应,例如向心性肥胖(面部圆润、背部肥厚、腰宽、腹部呈球形隆起,四肢近端肥胖粗大而远端细弱,与躯干不相对称的特殊体型)、骨质疏松、高脂血症、水钠潴留(肾小球滤过率减少,肾小管对钠的重吸收增加,钠离子潴留细胞外而引起水肿)等。正是由于其强大的免疫抑制和抗炎作用,糖皮质激素更像一把“双刃剑”,在改变病理过程的同时可能也会导致新的病变。因此,准确地认识、合理地应用糖皮质激素至关重要。

参考资料

[1] 联合国新闻:https://news.un.org/zh/story/2020/10/1069342
[2] 世卫组织对地塞米松用于治疗COVID-19重症患者的初步结果表示欢迎
[3] 尤启冬.《药物化学•第7版》人民卫生出版社,2011
[4] 詹建珍, 陈琼芳. 糖皮质激素类药物的合理使用分析[J]. 内蒙古中医药, 2013, 32, 114-115.

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