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生物电子等排体 Bioisostere

在药物分子中起相同生物学作用的结构呗称为生物电子等排体(bioisostere)[1, 2]。这是一种通过使用另一种官能团替代药物中原有的官能团,而不影响药物的主要生物活性,且能有效改善药物性质的概念。


历史经过

术语本身-电子等排(isosterism)是由物理学家欧文朗缪尔于1919年引入的这是一个主要从物理化学观点来阐述一些相关性的概念。

1932年,由Erlenmeyer等人报道的一系列的详细的研究中发现,最外层电子配置相同的分子作为电子等排体,同样适用于生物学上。

1951年Harris Friedman引入“Bioisostere”这一术语,指的是化合物的常见生物学特性的相似性,而与物理化学相似性无关。

在创药化学领域、1979年Thornber提出的广义的生物电子等排体的概念如下。

「具有广泛相似的生物学效应,物理以及化学性质类似的官能团或者分子」

实例

在具有类似空间或电子性质的官能团中经常发现生物活性相似性。

例如,药物分子中的羧基可以用磺酰胺,磷酸酯,四唑等代替。

以元素为单位而言、氘在空间上与氢相似但具有代谢抗性、可以逆转电性质的氟取代也可以作为生物电子等排体。硅原子也可以作为碳的生物电子等排体[3]。

由于肽键很容易被体内存在的蛋白酶等降解、通过取代烯烃或者羟乙胺结构进行代替、可以改善药代动力学。在这种情况下,它们被称为肽模拟物[4]。

最近还发现氧杂环丁烷骨架是羰基[5],双环[1.1.1]戊烷骨架可以用来替代苯环(标题图)[6]。

 

关联文献

  1. “Synopsis of Some Recent Tactical Application of Bioisosteres in Drug Design” Meanwell, N. A. J. Med. Chem. 2011, 54, 2529. DOI: 10.1021/jm1013693
  2. “Bioisosterism:  A Rational Approach in Drug Design” Patani, G. A.; LaVoie, E. J. Chem. Rev. 1996, 96, 3147. DOI: 10.1021/cr950066q
  3. “Organosilicon Molecules with Medicinal Applications” Franz, A. K.; Wilson, S. O. J. Med. Chem. 2013, 56, 388. DOI: 10.1021/jm3010114
  4.  “ペプチドミメティックによる創薬研究” 鳴海哲夫,玉村啓和, 生化学 2010, 82, 515. [PDF]
  5.  “Oxetanes as Versatile Elements in Drug Discovery and Synthesis” Burkhard, J. A.; Wuitschik, G.; Rogers-Evans, M.; Muller, K.; Carreira, E. M. Angew. Chem. Int. Ed.2010, 49, 9052. DOI: 10.1002/anie.200907155
  6. “Application of the Bicyclo[1.1.1]pentane Motif as a Nonclassical Phenyl Ring Bioisostere in the Design of a Potent and Orally Active γ-Secretase Inhibitor” Stepan, A. F. et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 3414. DOI: 10.1021/jm300094u

关联书籍(日亚)

The Practice of Medicinal Chemistry, Fourth Edition

The Practice of Medicinal Chemistry, Fourth Edition

  • 価格¥ 16,017日元
  • 出版日2015/09/14
  • 页码902页
  • 出版社Academic Press

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