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Minisci反应的改造与应用

本文投稿作者 齐藩

该反应已经在有机合成百科中有过介绍,1968年,由Minisci发现,现在把质子化含氮芳烃的碳自由基取代反应称为Minisci反应。传统的Minisci反应缺点是明显的,其一是反应产率通常较低,其二就是反应官能团兼容性较差,仅限于吡啶和喹啉等底物。今天主要介绍Baran与MacMillan两位研究者对该反应的改进,命名反应有其经典的学术与应用价值,然而这些反应相对理想合成及绿色合成的目标来说也存在许多缺陷,因此很多研究者对这些命名反应进行了改良,比如我们熟知的黄鸣龙还原便是对Wolff-Kishner反应的改进。

 

1. Baran的改进

经典的Minisci反应只能利用烷基羧酸实现芳杂环的烷基化,而银催化芳基羧酸无法实现这一转化,2010年,Baran等1人用芳基硼酸试剂代替羧酸,试图实现含氮芳杂环的芳基化,在与经典反应类似的条件下实现了含氮杂环的芳基化。改良后,该反应可以在室温下,二氯甲烷与水(1:1)的混合溶剂中,敞开的反应体系中进行,并且可以实现克级反应。

图1. 反应初探

 

TFA的加入可以加快反应速率改善反应产率,含氮芳烃的底物拓展实验表明,芳基化位置主要在吡啶环的2和4位,因此尽管该反应条件温和,但是反应的区域选择性还是存在问题,而且反应只关注芳基化,并且需要以芳基硼酸为芳基源。

图2. Baran的改良

 

2. MacMillan的改进

2014年,MacMillan等2利用光催化通过自由基氢转移实现了C(sp3)-C(sp2)型的Minisci反应,该转化以脂肪醚为底物,在光催化作用下Na2S2O8为氧化剂在光催化剂作用下产生硫酸根自由基负离子,然后通过氢转移产生α醚自由基,然后通过自由基加成反应最后经SET过程得到目标产物。

图3. MacMillan的设想

 

反应不需要银催化剂的参与,反应的底物拓展实验表明,反应的选择性较好,当以异喹啉衍生物为底物时,反应能以较好的产率选择得到1-氧烷基化产物;当以喹啉衍生物为底物时,反应能以较好的产率选择得到2-氧烷基化产物。Baran的改进中,当以喹啉衍生物为底物时,主要选择在2位和4位芳基化;当以异喹啉衍生物为底物时,反应产率很低。

图4. 含氮芳环的拓展

 

醚类化合物的拓展中同样表现出色,无论是环醚还是烷基醚,都能以高产率与异喹啉衍生物反应得到目标产物,29对应的底物中有三种可选择的不同化学环境的α位C-H,30对应的反应物中有两种不同的化学环境的α位C-H可供选择,但都能以较高产率选择官能化一个位置得到目标产物。

图5. 醚的拓展

 

3. 总结

新的合成技术与方法都是为实现理想合成而努力,在合成方法发展的历史长河中,许多反应以其在合成化学中广泛的应用价值而被收录进命名反应,但是这些反应依然存在许多限制,因此命名反应的改造与新应用是极其重要的。在上述两个改进中,Baran的改进利用芳基硼酸为芳基自由基源,反应优势是明显的,一方面反应产率较高,底物适用好,另一方面反应温和,可在水溶液中进行,并且可在敞开反应体系中进行克级制备。但Baran等的改进显然存在反应选择性问题,并且需要使用大量银催化剂;MacMillan的改进中反应的选择性得到很好的控制,并且反应所需催化量较低,通过光催化实现了醚α-H的直接转化,但是醚的用量是含氮芳烃20-25倍,还是没有达到理想合成的目标。

Reference

  1. Seiple, I. B.; Su, S.; Rodriguez, R. A.; Gianatassio, R.; Fujiwara, Y.; Sobel, A. L.; Baran, P. S.P Am. Chem. Soc.2010,0132, 13194. DOI:S10.1021/ja1066459
  2. Jin J, Macmillan David W C. Direct 1‐Arylation of Ethers through the Combination of Photoredox‐Mediated C-H Functionalization and the Minisci Reaction [J]. AngewandteChemie International Edition, 2014, 54(5): 1565-9. DOI: 10.1002/ange.201410432

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