本文投稿作者 徐慧贝

(+)-Dalesconol B最初由南京大学谭仁祥课题组从螳螂相关菌Daldiniaeschscholzii中分离得到(J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 5931)。它(IC₅₀ = 0.25 µg mL^-1, SI >320)是比较特别的聚酮化合物，拥有可以媲美用于临床的环孢菌素A(IC₅₀ = 0.06 µg mL^-1, SI = 187)的免疫抑制活性，其非细胞毒性也有优异的选择指数值。近期，中国上海有机所的汤文军课题组在JACS（J. Am. Chem. Soc）上发表文章，报道了他们简洁高效地完成了对天然产物(+)-Dalesconol B的首次不对称全合成。

Efficient Enantioselective Syntheses of (+)-Dalesconol A and B

Guoqing Zhao, GuangqingXu, Chao Qian, Wenjun Tang

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139 (9), 3360–3363 DOI：10.1021/jacs.7b00783”

(+)-Dalesconol B的结构独特并且拥有高度集中的碳骨架，他们包含有七个不同大小的稠环以及两个空间拥挤的手性中心（C19, C20），其中一个是全碳四元手性中心。其合成的难点在于位于拥挤稠环系统下的季碳中心（C19）的构建。而作者希望通过钯催化分子内不对称脱溴环化来实现。

如图逆合成分析所示，(+)-Dalesconol B可由螺环酮3经分子内Michael加成形成七元G环，3上的乙酰基团由芳基溴4经Still交叉偶联得到。外消旋芳基溴5在手性钯催化下，经过一个新颖的不对称环化形成关键中间体螺酮4。化合物5可以由片段6,7,8发生傅-克烷基化和亲核加成得到。

具体合成路线如，作者从简单底物1,8-二甲氧基萘9出发，在NBS条件下得到二溴苯7,在1.05 eq的nBuLi条件下经锂溴交换之后与醛10加成得到醇11,再与萘酚6在TFA的条件发生傅-克烷基化得到溴萘酚12。

下面是关键的一步，作者认为他们自制的手性配体可以对映选择性地有效进行分子内不对称脱溴环化。经过大量实验，作者发现13a/b的非对映体之比与配体和碱密切相关，(R)-AntPhos是最有效的手性配体并得到同分异构体13a（63% ee）,13b（70% ee）。Pd催化环化过程可能经历构象A过程（下图所示）。经过大量尝试发现K₂CO₃为碱，可以得到80%的产率，然而用像Cs₂CO₃,KOtBu的强碱则会优先形成热力学上更稳定的异构体13b，ee值也会降低到~20%，所以选K₂CO₃作为反应所需的碱。

有趣地是，在Bu₄NBr₃的作用下，13a/b能高效率地转化为14a（67%ee），这是因为C8位置发生亲电取代时，质子发生转移，生成了热力学更稳定的异构体14（下图所示）。

接下来的挑战是提高14a的光学纯度。作者认为14a中带有邻位烯酮的位阻芳基溴在手性钯催化下，可以经过动力学拆分方式进行分子内Heck偶联。令人兴奋地是，14a在同样的手性催化处理下，80%高效的收率分离得到14a’（96% ee）和13%的Heck反应产物15（99% ee）。作者认为，A环和叔丁基之间的空间相互作用导致了烯烃插入所需的Pd络合B的不利构型，这也使得19S对映体的Heck环化速率较低。14a’的结构也由上图其单晶确定。催化氢化并在Pd-BI-DIME 催化下Still偶联得到化合物17，在此步反应中，其他诸如PPh₃ , tBu-DPPF 和tBu₃P配体参与下，转化率较低。DDQ氧化脱去17羰基α，β位的氢得到对萘醌甲基化物18,接着在TBAF酸性条件下脱去TMS保护基，并Fe₂(SO₄)₃/HOAc催化水解成酮，自发地进行分子内Micheal加成得到七元环19，接着在温和的BBr₃去甲基化试剂下最终得到(+)-Dalesconol B。

综上所述，作者简洁高效地完成了免疫抑制剂(+)-Dalesconol B的首次不对称全合成。它的关键步骤包括：新颖的钯催化不对称脱溴环化-动力学拆分级联安装空间拥挤的全碳四元手性中心，一个有效的空间位阻的Still偶联和一个串联水解Micheal加成关环反应。(+)-Dalesconol B可以从简单底物出发，经过9步反应,以11%的总产率实现克级制备。这也有助于发现和开发新的免疫抑制剂。

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