作者：石油醚

引言

精神分裂症是一种慢性精神障碍，以阳性症状（如幻觉）、阴性症状（如社交退缩）和认知损害（如语言流畅性下降、信息处理迟缓）为特征。它严重影响患者及照护者的生活质量，全球患病人数约2400万（患病率约1%），其中美国约280万。现有抗精神病药主要通过拮抗多巴胺或5-HT受体起效，但常伴显著副作用。因此，亟需机制新颖、安全性更优的治疗选择。酒石酸他克索林（KTX-001，图1）是一种可穿透血脑屏障的M1/M4毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAChR）激动剂。

KTX-001：前世今生

酒石酸他克索林最早于1991年以草酸盐形式由诺和诺德公司报道，1992年与礼来联合披露，1994年以酒石酸盐形式获专利授权。早期开发用于阿尔茨海默病时，因外周mAChR激活引发显著胃肠道副作用及高停药率而中止。但同期观察到其抗精神病潜力。2010年代初，Karuna Therapeutics提出新策略：联用无法入脑的外周mAChR拮抗剂氯化托特罗定，以选择性阻断外周副作用，保留中枢抗精神病效应。由此启动KarXT（沙诺美林/托特罗定固定剂量复方，图1）的临床开发。关键研究证实其安全有效，并于2024年9月获FDA批准——这是数十年来首个机制全新、获批用于精神分裂症治疗的新药，为这一致残性疾病带来全新治疗选择。

图1 KTX-001

KTX-001的合成路线

[早期合成路线]

图2 早期合成路线

KTX-001虽有文献报道合成路线（基于Novo Nordisk与Lilly早期工作），但该路线仅适用于小试（图 2）：以烟醛（1）为起始原料，经Strecker反应得氨基腈1a（30%）；再与S₂Cl₂在DMF中反应生成关键中间体3-氯-4-(吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑（2）（50%）；随后用NaH/1-己醇原位生成的己氧基钠进行亲核取代，得3-(己氧基)-4-(吡啶-3-基)-1,2,5-噻二唑（3）（70%）；碘甲烷甲基化得季铵盐4（90%）；最后经NaBH₄还原及酒石酸成盐得目标产物KTX-001（40%）。全程总收率仅3.78%。鉴于商业化产能需求高，亟需工艺优化，重点解决三方面问题：（1）步骤1–2收率偏低；（2）步骤3中NaH存在安全与放大风险，需替换为更稳健的碱；（3）步骤5还原与成盐收率低。

 [临床I/II期的合成路线]

图3临床I/II期的合成路线

I/II期临床供应采用的初始工艺（图3）沿用文献路线：（1）以NaH/1-己醇原位生成的己氧基钠对2进行芳香亲核取代，得己醚3；（2）3浓缩至干，粗品不经纯化直接甲基化（MeI，丙酮），得吡啶鎓盐4；（3）NaBH₄还原4得xanomeline游离碱（油状/低熔点固体）；（4）游离碱与酒石酸在异丙醇中成盐得KTX-001。早期为提升纯度，引入重结晶策略：将粗盐游离化后，再于酒石酸/异丙醇体系中重新成盐。该工艺满足I/II期临床供应与监管要求，成功实现最高25 kg规模的临床级KTX-001生产。

[酒石酸 Xanomeline 原料药的优化工艺]

图 4 优化工艺

KarXT关键活性成分——酒石酸他克林（xanomeline tartrate）工艺开发（图4）的核心优化成果。为实现可放大、高重现性的商业化生产，各阶段关键改进如下：

第 1 阶段：烟醛 (1) 至氯噻二唑 2。明确Strecker反应的试剂加料顺序，并筛选出对S₂Cl₂环化最适的溶剂;

第 2 阶段：氯噻二唑 2 至吡啶鎓 4。以更安全、易操作的碱替代NaH，并厘清MeI/甲苯/丙酮三元体系沸点行为，保障甲基化反应高效进行;

第 3 阶段：吡啶鎓 4 转化为粗品 KTX-001。基于多批次放大数据，优化NaBH₄分步控温投料策略，显著提升还原转化率;

第 4 阶段：将粗 KTX-001 重结晶为酒石酸 xanomeline (KTX-001)。系统开展API溶解度研究与杂质清除动力学分析，确立稳健重结晶工艺。;

经全程工艺优化，商业化阶段累计PMI降至149，较首批量（PMI=364）降低59%（图6）；其中阶段1、2、3的PMI分别下降67%、17%、37%。最终工艺（方案12）已在多个基地稳定运行，实现≥500 kg/批的商业化生产，总收率30–35%，纯度＞99.0%，单杂＜0.10%。