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生物指向型合成 Biology-Oriented Synthesis

承担生物机能的主要角色–蛋白质,具有超越物种决定生物机能的结构单元。自然界的生物活性天然产物肯定会与进化选择而来的特定形状的蛋白质相互作用,并具有与生物关联性较高的结构特征。自然界具有生物活性的天然产物,是由长期进化过程选择而成的「能够与蛋白质结合、具有生物关联性较高的结构这一特征」。

Waldmann等人基于这样的视角,从天然产物中找出它结构骨架的特征,通过合成类似的一系列化合物库群,探索其Chemical Space(此处的Chemical Space:化学空间是学术概念,详见百度百科) ,这一设想就是生物学定向合成法则(BIOS),这一概念可以从巨大的化学空间中识别出包含活性分子的区域构成了靶标-配体空间,并用于寻求药效作用的新型药物分子。

到目前为止,成药的天然产物大致具有以下特征

  • 具有刚性・缩环骨架
  • 低脂溶性
  • 含氧官能团多,含氮官能团少
  • 立体中心多
  • sp3碳多

而具有这些特征的化合物,也是现有的化学反应比较难以大量合成的。因此,以天然产物的骨架作为base进行lead compound探索的,是现有方法比较难到达的,但是也是正在努力的方向。

而BIOS的宗旨就是从复杂天然产物结构中抽离出一些简单骨架,而这些骨架正是与生物活性蛋白相互作用的主要部位,与生物活性有直接联系与影响的结构,这样就能保持活性并且易于达到效率化大量生产的目的。

相关文献

  1. “Biology-Oriented Synthesis” Wetzel, S.; Bon, R. S.; Kumar, K.; Waldmann, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 10800. DOI: 10.1002/anie.201007004
  2. “Biology-Oriented Synthesis: Harnessing the Power of Evolution” van Hattum, H.; Waldmann, H. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 1185. DOI: 10.1021/ja505861d
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京都大学药学博士,现某化学企业小职员,化学空间员工副代表,网页小编&翻译。
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