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传奇科学巨匠——多萝西·霍奇金

一、引言

天然产物因其结构的多样性而具有多种多样的生物活性,因此对天然产物的研究一直是科学家特别关注的领域,尤其是天然产物的结构鉴定更被视为其中最为关键、困难的工作之一。天然产物数量巨大、结构类型繁多,特别是立体化学结构的测定尤为困难。早期研究中,天然产物的结构确定主要依靠各种化学反应如制备衍生物、化学降解甚至全合成方法对照等手段来完成,最初一个复杂化合物的结构鉴定往往需要花费十几年、几十年甚至上百年的努力。

结构复杂多样的天然产物分子

随着科学技术的迅猛发展,天然产物结构解析的手段和方法都发生了天翻地覆的变化,特别是近几十年来,现代波谱技术的广泛应用更是促使天然产物的研究跨入新纪元。此外,X射线衍射技术也是结构表征最强有力的工具之一,对于化学和生物学的发展有着极大的贡献。本文将要介绍的多萝西·霍奇金是英国杰出的生物化学家,结构生物学的奠基人之一,她利用X射线技术解析了青霉素、维生素B12和胰岛素等许多复杂大分子的结构,同时她也是一位出色的社会活动家,反对殖民、拥护和平,积极倡导民族自由。

二、生平简介

多萝西1910年5月12日出生于埃及开罗,自幼在英格兰接受教育。十岁时,年幼的多萝西就曾自己动手制作出了硫酸铜晶体,后来也是在母亲的鼓励下,多萝西选择了追寻她儿时就很感兴趣的晶体。18岁时,多萝西考入牛津大学并成为最早一批利用X射线解析有机化合物结构的本科生之一。1932年,多萝西以优异的成绩从牛津大学毕业并随即前往剑桥大学的纽纳姆(Newnham)女子学院攻读博士学位。剑桥期间,她跟随物理学家贝尔纳(John Desmond Bernal)进行晶体学和X射线解析生物分子结构的研究。1934年时,她回到牛津大学教授化学,并奉献了自己的一生,直到1977年退休。

多萝西与贝尔纳(左图,1937年诺丁汉)

三、多萝西与青霉素和维生素B12

青霉素是人类最早发现的抗生素,在近现代医学史上具有划时代的意义。1928年英国伦敦大学圣玛丽医学院细菌学教授弗莱明偶然发现了青霉菌具有杀菌作用并将其分泌的物质称为青霉素。早期青霉素的合成和大规模生产是极其困难的,后来虽然实现了其商品化,但生产方法却依赖青霉菌或者改良的青霉菌而非化学合成,这与青霉素的结构不甚明确有很大关系。当时争议的焦点是青霉素分子内部是否存在由三个碳原子和一个氮原子组成的四元环(即内酰胺)结构,一般认为这样的四元环是不能稳定存在的。1945年,多萝西终于解出了青霉素的化学结构,并为12年后MIT的John C. Sheehan实现青霉素的化学合成奠定基础。

青霉素的发现者弗莱明教授及化学结构

维生素B12是B族维生素中最后一个被发现的,也是最复杂的天然产物之一,被誉为有机合成界的珠穆朗玛峰。作为人体必需的维生素之一,自然界的维生素B12却只能由微生物合成,高等动植物是无法完成其合成的。1957年多萝西借助电脑和X射线衍射技术成功解析了维生素B12的结构,并因此获得1964年的诺贝尔化学奖。不得不提的是,最早的维生素B12全合成是由有机合成大师伍德沃德(R. B. Woodward)和阿尔伯特·艾申莫瑟(Albert Eschenmoser)耗时11年完成的,时至今日仍是有机合成的经典之作,伍德沃德也因其在有机合成领域巨大的贡献摘得次年的诺贝尔化学奖。合成维生素B12过程中伍德沃德与学生霍夫曼还提出了著名的分子轨道对称守恒原理用于解释周环反应的机理,霍夫曼因此与日本化学家福井谦一共享了1981年诺贝尔化学奖。

完成维生素B12全合成工作的伍德沃德和艾申莫瑟

四、心系胰岛素——多萝西的中国情结

胰岛素是一类重要的蛋白质激素,参与调节碳水化合物和脂肪代谢,控制血糖平衡等重要生理功能。胰岛素具有A、B两条肽链,分别具有21和30共51个氨基酸残基,结构比一般的生物分子更为复杂。其实,早在1935年时多萝西就已经得到清晰的胰岛素衍射图案,1939年时由于她主要在进行青霉素的结构解析而将这项研究暂时搁置。

1955年,英国生物化学家弗雷德里克·桑格(Frederick Sanger)成功测定了牛胰岛素的一级结构,并因此摘得1958年诺贝尔化学奖,他的成果无疑使人们向胰岛素的三维结构迈出一大步。1969年,多萝西实验室发表了胰岛素的六聚体结构及详细的原子模型,确定胰岛素的三维结构。时光荏苒,这已是多萝西获得诺贝尔化学奖五年之后,距她第一次观测胰岛素衍射图案已经过去了34年之久。

弗雷德里克·桑格、胰岛素六聚体的三维结构和原子模型

1965年,中国科学家首次人工合成牛胰岛素绝对是新中国科学史上浓墨重彩的一笔,与此同时唐有祺带领一批中国科学家致力于胰岛素结构的解析,获得许多高质量的衍射数据。多萝西曾先后8次出访中国,同中国科学家深入交流,并在1972年日本国际晶体学大会上将中国科学家的成果介绍给西方科学界,对中国科学家的工作给予了极高的评价。此外,她还努力把中国国家晶体学会纳入国际晶体学会大家庭,对中国的科学研究提供了非常多的帮助。多萝西对中国一直有着深厚的感情,堪称“中国人民的老朋友”。

多萝西与中国科学家探讨牛胰岛素的晶体结构图(1977年北京)

五、其他方面

多萝西所处的那个年代,社会环境并不鼓励女性接触自然科学,多萝西虽然在科学上大放异彩却仍然坚守着作为妻子和母亲的责任,晚年的她子孙满堂,生活幸福美满。多萝西有许多出色的学生,其中一位名叫玛格丽特·罗伯茨的学生和多萝西一样曾就读于萨莫维尔学院学习化学,但后来放弃研究,以撒切尔夫人之名驰骋英国政坛。师徒二人政治观点相反却丝毫没有减少撒切尔夫人对老师的尊敬。

晚年怀抱曾孙的多萝西(左图)、刚刚卸任首相的撒切尔夫人亲切交谈(右图)

六、结束语

2014年5月12日,在多萝西诞辰104周年之际,Google主页出现了一个青霉素的三维分子模型,以此纪念多萝西的杰出贡献;英国也曾专门发行邮票纪念本国这位杰出女性。多萝西这样一位美丽端庄的女性,在科学事业之外也有自己的爱情、友情、家庭与社会担当。二十世纪伟大的女性科学家居里夫人鼓舞了无数有志于科学事业的女性,其他女性科学家在公众视野似乎黯淡许多,本文主角多萝西·霍奇金同样是一位伟大的女性科学家,同居里夫人一样永远闪烁着耀眼光芒。

参考资料

  • [1] 王思明, et al. “天然药物化学史话:“四大光谱” 在天然产物结构鉴定中的应用.” 中草药 47.16 (2016): 2779-2796.
  • [2]《为世界而生:霍奇金传》乔治娜·费里(著),王艳红、杜磊(译)
  • [3]《科学文化评论》2018年15卷1期
  • [4] 诺贝尔化学奖官网:https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/

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