研究论文介绍

Angew:未活化C-H键的硫醇化反应

导读

近日,俄罗斯科学院泽林斯基有机化学研究所(Zelinsky Institute of Organic Chemistry)Alexander D. Dilman课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文,报道了无需金属催化,即可实现巯基自由基介导的烷烃活化反应。其中,具有四氟吡啶基的二硫试剂对于反应至关重要,涉及关键的抽氢反应过程。此外,仲、叔和杂原子取代的C-H键均可参与硫醇化反应,并对亚甲基/次甲基具有很高的选择性。

Using the Thiyl Radical for Aliphatic Hydrogen Atom Transfer: Thiolation of Unactivated C-H Bonds
Liubov I. Panferova, Mikhail O. Zubkov, Vladimir A.Kokorekin, Vitalij V. Levin, and Alexander Dilman
Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202011400 https://doi.org/10.1002/anie.202011400

正文

脂肪族C-H键由于固有的惰性,一直作为C-H活化领域的难题。通常,通过高活性杂原子中心自由基(如氧自由基、氮自由基以及卤素自由基等)以实现氢原子转移。而巯基自由基只能提供稳定自由基(如烯丙基、苄基或α-杂原子),同时巯基自由基的稳定性导致其不易与未活化烷烃的反应,并且由于S-H键的均质易裂解,硫醇通常被用作烷基自由基的氢源(Scheme 1A)。为了克服这一局限性,有必要设计一种新型试剂,能够使其与烷基自由基的反应速度高于硫醇与烷基自由基的反应速度(Scheme 1B)。在此,俄罗斯科学院泽林斯基有机化学研究所Alexander D. Dilman课题组报道了使用带有四氟吡啶基的二硫试剂(PyfS)2(化合物1),从而实现烷烃的直接硫醇化反应。同时,具有吸电子的二硫试剂可显著降低了巯基转移时的动力学势垒。若添加氧化剂,则可以消耗二硫化物1的两个硫化物片段,从而生成两个当量的烷基硫化物,这可以将形成的硫醇重新氧化为二硫化物(Scheme 1C)。此外,C-H活化后获得的烷基硫化物可用于后续的功能化。因此,由于四氟吡啶基的特定电子性能,所得的硫化物可进行各种光氧化还原反应。

作者在紫色LED(400 nm)照射下,对几种二硫化物与环己烷反应进行了评估(Scheme 2)。当使用试剂1时,获得少量的硫醇化产物,但经进一步优化后,当使用乙腈/水混合溶剂,以过硫酸铵(2.0当量)作为氧化剂,二硫化物1作为硫代试剂(易贮存稳定且无味的结晶试剂),从而以83%收率获得目标产物。

在获得上述最佳反应条件后,作者开始对C-H硫醇化反应的范围进行了探索(Scheme 3)。对于烷烃和环烷烃,均以高收率获得相应的硫醇化产物2a-2l。值得注意的是,相对于一级和二级,三级C-H键具有高选择性。降冰片烷(2m)、丙烷(2n)、异丁烷(2o)和二氟化硅试剂(2p),均取得较好的结果。然而,以甲苯为底物时,则获得复杂的混合物,大概是由于苯环的竞争性硫醇化作用导致,但对于苄基底物(如茚满、四氢联苯、异丙基苯和二苯甲烷)均可进行硫醇化。同时,对于四氢呋喃、四氢噻吩的α-杂原子底物,反应平稳进行,但使用1,4-二氧六环和DMF时,需使用1mol%的四丁基癸二酸铵(TBADT)才可以顺利进行反应。此外,通过在化合物3(异戊巴比妥(Amobarbital)的前体)的次甲基位引入PyfS-基团(2y),进一步证明硫醇化反应的实用性。

为了深入了解巯基的作用,作者进行了HAT和巯基转移的DFT计算(Figure 1)。与HAT相比,基团转移的活化自由能低。此外,对比一系列基团转移的数据,PyfS-基团具有最低的活化能障,为6.9 kcal/mol。同时,溶剂化和反应物的氢键等其他因素,也可能起重要作用。

最后,作者通过烷基硫醚化合物与烯醇硅醚的反应,以探索烷基转移过程(Scheme 4)。通过条件的筛选,当以Ir(ppy)3为光敏剂,Zn(OAc)2为添加剂时,可在DMSO溶剂中经蓝色LED照射下室温反应,从而以高收率合成酮类产物4a-4d。同时,通过对照实验表明,光、光催化剂和Zn(OAc)2对于反应至关重要。除了烯醇硅醚以外,其他化合物(如缺电子的烯烃和杂环)也能够顺利进行反应,从而获得产物5a-5d。此外,硫化物2易于制备,如卤代烷(SN2反应)[1],醇类(Mitsunobu反应)[1],硫醇(亲核芳族取代),烯烃(硫醇-烯点击反应)[2]等。

总结

俄罗斯科学院泽林斯基有机化学研究所Alexander D. Dilman课题组报道了巯基自由基在惰性C(sp3)-H键活化方面的首次合成应用。值得注意的是,二硫化物可生成两当量的烷基硫化物,并对亚甲基/次甲基具有很高的选择性,并且硫代试剂中的四氟吡啶基团对于反应至关重要。

参考文献

[1] a) R. R. Merchant, J. T. Edwards, T. Qin, M. M. Kruszyk, C. Bi, G. Che, D.-H. Bao, W. Qiao, L. Sun, M. R. Collins, O. O. Fadeyi, G. M. Gallego, J. J. Mousseau, P. Nuhant, P. S. Baran, Science 2018, 360, 75; b) J. Rong, L. Deng, P. Tan, C. Ni, Y. Gu, J. Hu, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 2743-2747; Angew. Chem. 2016, 128, 2793-2797.
[2] M. O. Zubkov, M. D. Kosobokov, V. V. Levin, V. A. Kokorekin, A. A. Korlyukov, J. Hu, A. D. Dilman, Chem. Sci. 2020, 11, 737-741.

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