化学与生活

尿液里的药物4:促性腺激素Pregnyl~这还要谢谢梵蒂冈教皇~

本文来自Chem-Station日文版 尿から薬?! ~意外な由来の医薬品~ あとがき Tshozo

翻译投稿 炸鸡 校对 肥猫

促性腺激素Pregnyl的有效成分是绝经后的女性的尿液中特有的一种蛋白质。说起它的发现,还要感谢梵蒂冈的教皇。

Merck卖的是Pregnyl,但在Serono商品名叫Ovidrel这个名字药有点老了,是第一代的促性腺激素LH

文献2中是这么写的:

……当时的研究人员(1940年左右)发现绝经期女性的尿液中含有一种叫做促性腺激素的物质,并利用这种物质开发出了一种治疗不孕不育的药物。 为了确保足够生产这种药的“原料”,Serono公司(家生物技术公司,总部位于瑞士日内瓦。它于2006年被德国医药公司默克(Merck)收购。该公司于1906年由塞萨雷·塞隆诺(Cesare Serono)在意大利成立,当时的名字是塞隆诺(Serono)药理研究所)从意大利修道院的修女那里历经好几年收集到了数百万升的尿液。当然,收集尿液的行为是得到了梵蒂冈教皇的同意的。就这样,在修道院修女们的帮助下,Serono公司得以尽早将女性用不孕治疗药物商品化。

那么在那时尚不是特别开明的欧洲,收集修道院修女们的尿液到底是怎么得到梵蒂冈教皇的同意的呢?

Pierro Donini是Serono公司的前身Cesare Seronog的一位化学家,他在1940年代二次世界大战后在人类的尿液中发现了一种名为促性腺激素的荷尔蒙,但当时还不清楚这种荷尔蒙有什么作用,再加上不可能大量收集尿液,所以这个关于荷尔蒙的研究也就被暂时搁置了。

促性腺激素家族具有代表性的FSH(Follicle-stimulating hormone)的结构 

10年后,为促性腺激素的进一步研究带来转机的是一名叫Bruno Lunenfeld的犹太人。Bruno Lunenfeld是以色列人,到日内瓦深造学业。因为二战期间犹太人遭遇了前所未有的种族灭绝,所以Bruno Lunenfeld想鼓励生育,实现犹太人口的增长。他这样说道“but what led me to the research was my desire to find a cure for infertility. It was a Zionist thing. I kept thinking to myself that the Jewish people had lost so many people and that the maximum had to be done for internal immigration, in other words – to increase the number of babies born”[文献9]。所以他决定在大学里展开对促性腺激素的研究。

Bruno Lunenfeld

开发治疗不孕不育症药物的第一人

正当研究取得了进展的时候(1960年前后),他和Serono商讨共同研究和药品化的时候,他提出了“每天要为实验室供应400位绝经期女性的尿液”这一不同寻常的要求。Serono公司的总裁表示“我们公司是药品公司,不是尿液加工工厂”为由拒绝了他的要求[文献9]。

但是Bruno Lunenfeld并没有就此放弃,他在总裁的介绍下和一个叫Giulio Pacelli的贵族会面,这位贵族是当时罗马教皇皮乌斯十二世的侄子,也是该公司董事会的一员,Bruno Lunenfeld的研究提案得到了那位贵族的认可。Giulio Pacelli于是劝说他的教皇叔叔支持Bruno Lunenfeld的研究。

“My uncle, Pope Pius, has decided to help us and to ask the nuns in the old-age home to collect urine daily for a sacred cause.”

最终,Bruno Lunenfeld和Serono达成了共同研究的协定,Bruno Lunenfeld获得了收集尿液的许可[文献4,5,9]。

当初被总裁拒绝的提案现在竟然被一个小职员改变了,这听上去很不可思议。背后很大的一个原因是当时的梵蒂冈罗马教皇拥有Serono公司高达25%的股份,能在很大程度上决定公司的决策。

从那里开始,装载着大型油箱的卡车每天都要往返于Serono和修道院之间,Serono公司早在1961年就以“Pergonal”的名字出售药品。Lunenfeld还让一位以色列的妇女服用了Pergonal,该名妇女原先被诊断不能生育,但服用Pergonal后顺利地怀孕并生产了[文献9]。这个成功案例并不是偶然,还有很多位被诊断为不孕的妇女因为服用了Pergonal,最后顺利怀孕生产。Serono一跃成为不孕不育药物的领军企业。

Pergonal (FSH)

Pergonal并不是十全十美的,因为它本质上是人源药品,所以具有人源感染风险。因此,与促红细胞生成素EPO一样,各公司竞相开发了利用基因重组细胞生产蛋白质的技术合成FSH类似蛋白质方法,Serono公司于1995年成功地利用转基因中国仓鼠的卵细胞合成了FSH制剂(产品名:Gonal-f),开始开发各种非人尿来源的促性腺激素制剂。不过最近由于2018年以色列的Bio-Technology General实现了通过转基因技术提高妊娠概率的FSH制剂的成功,人尿来源的制剂被预测会逐渐退出药物舞台[文献5]。

因此,Serono从尿液中发现和分离荷尔蒙的方法,以及建立制剂化,恐怕是历史上最早的人尿来源的制剂了,因此可以说,从人尿中分离出的药物是可以被商品化的。这个促性腺激素的发现和医药品化是生物医药品非常重要的起点,Serono无疑是开拓这条道路的典范企业。在那时保守的欧洲,梵蒂冈教皇破例允许收集尿液的这一决定无疑是为Pergonal的药品化做出了重大贡献。

参考文献

  1. “医薬品原材料としての生物由来物質の現状”, 絵野沢 伸, 国立成育医療センター研究所リンク
  2. “エルネスト・ベルタレリ氏 — 順風満帆の億万長者”, swissinfo.ch, リンク
  3. “Merck Serono Co., Ltd.” , Sept 24, 2013, リンク
  4. “HOLY WATER: The strange story of a fertility drug made with the Pope’s blessing and gallons of nun urine”, Quartz, 2016, リンク
  5. “From Menopausal Nuns to Israeli Biotech:”, Biospace, 2018, リンク
  6. “Management of Infertility: Past, Present and Future(from a personal perspective)”, Bruno Lunenfeld, 2013 リンク
  7. “Gonadotropin stimulation: past, present and future”, Bruno Lunenfeld, リンク
  8. “A profile of Bruno Lunenfeld, MD, FRCOG, FACOG (hon)”, American Journal of Obstetrics&Gynecology, SEPTEMBER 2018, リンク
  9. “The God Father” Haaretz, 2002 リンク
  10. “性腺ホルモン”, 長崎大学原爆後障害医療研究所 細胞機能解析部門, 平成24年講義資料,  リンク

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