抗体偶联药物(antibody-drug conjugates， ADC) 因其良好的靶向性及抗癌活性目前已成为抗肿瘤抗体药物研发的新热点和未来的趋势，也受到越来越多的关注 。

本次化学空间将采用专题形式，向大家介绍近几年的ADC药物发展及现况。

本专题文章将从以下4点出发，谈一谈近几年的ADC抗体偶联药物。

• 从创药历史背景的角度分析
• 创药化学视角的小分子与抗体药以及ADC抗体偶联药物的比较
• 迄今为止被人们忽视的天然物的有效利用角度
• 知识产权・CMC角度

第一篇基础篇①

小分子、抗体药、等在创药领域中占有一席之位。考虑到以上4点本次文章将作为ADC药物的基础篇为大家奉上，之后还将有应用篇。

作为此次的基础篇主要介绍

1.历史背景

2.抗体和小分子的Pros&Cons

好了，本着废话少说瞎话不说的原则，我们赶紧从创药背景上总结一下吧。

1.历史背景（直达分子目标药物的曲折之路）

自古，对抗癌症的有效治疗药物就不存在，只能通过手术和放射线等遵照医嘱采取医疗措施。第二次世界大战后，和平时代的到来成为医疗结束进步的契机，日本为首的先进国家人类的平均寿命急速上升（图1）³，我们就借用日本厚生省提供的数值进行一些分析（为什么不用我国数据分析……原谅小编我百度了一上午也没找到一份政府出台的数据表可以用来引用。如果有小伙伴能给我一个相关链接，小编会及时补充）。

图1日本的平均年龄变化（厚生劳动省调查数值）

此外，从国民癌症患者比例的年龄段区分来看，日本的男女患病率均在40岁后开始呈现指数上升（图2）⁴。也就是说，到1950年为止，患病时可能就已经寿终正寝也不为过。随着癌症患者人数的增加，对抗癌剂的需求也随之增大，抗癌剂的开发也成为了各大制药企业的目标。

图2 2010年日本人年龄及癌症患病率（国立癌症研究中心资料）

早期的抗癌剂是利用细胞毒素的化合物群类。通过多数的天然物以及其衍生物杀死活细胞，这种作用机理均已弄清。但是，药物中能满足必要条件的化合物屈指可数。实际上药用的化合物目标主要是阻碍DNA的合成（DNA的烷基化、DNA代谢拮抗剂（5-Fluoro uracil等））以及tublin（骨架蛋白）等作为目标阻碍细胞分裂的化合物。而这些化合物对一般非癌细胞也造成了伤害。这里能采用的作战手段就是利用普通细胞的分裂速度的差异，进攻癌细胞。但是，对于分裂较快的骨髓细胞（造血器官）等的副作用就难以避免，对普通细胞的作用也是难免。也就造成了患者难以承担的化疗等副作用。

由此，以分子目标的创药战略尝试开始了。也就是说只针对癌细胞或是以发现异常增多的蛋白质为目标的作战策略。以此分子目标为目的的开发研究一时间多了起来。其原因是，以癌细胞作为目标的话，可以大幅度减轻副作用。也就是可以提高患者的QOL（quality of life 生活质量）。以此分子目标为突破口，各大制药公司逐对利用小分子的方法和利用抗体的方法这两个方法的研究开发进入了白热化竞争中。

在此介绍的最早抗体成果，1997年抗体医药rituximab（药品名美罗华）经FDA承认后销售。四年后，2001年获得FDA承认的药物imatinib（药品名伊马替尼）是首个作为小分子药物获取承认的。

Ps: Rituximab是罗氏公司生产的一种广泛应用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤和一些其它淋巴瘤、以及自身免疫性疾病的单克隆抗体类药物。它是第一种通过美国FDA认证的单抗类抗肿瘤药物。

Imatinib是一种用于治疗费城染色体(Bcr-Abl)阳性的慢性骨髓性白血病(CML)成人患者的口服药物，伊马替尼(imatinib)是酪氨酸激酶抑制剂，能选择性地抑制慢性髓细胞白血病(CML)患者Bcr-Abl蛋白的酪氨酸激酶活性，从而阻断多条信号传导途径，达到治疗白血病的目的。

2-1.抗体和小分子的Pros&Cons（优缺点）

抗体药是给制药业界带来革命般全新的手法。1980年代开始盛行基础研究、1990年代起有3中抗体药物得到实际使用，一下子就引起了全世界的关注。2011年在世界销售前10位药物中有4中是抗体药物，可以说得到了飞跃式进步。于是就有了

「放弃小分子药物，改用抗体药物的话如何」 的想法。首先要简述一下

「为什么需要小分子药物」

简单地讲，抗体药物就是应用抗体对抗原具有特异性，能够对人体免疫机能组织具有治疗作用。最初得到承认的其他手性抗体（小鼠及人体）出现了重大副作用等问题。为此现在使用的人体抗体均对上述问题作出了改善。

抗体药物的优点：

1.选择性高（特异性选择）

2.副作用少

3.血液中的半衰期长（周～月）

4.探索CMC(Chemistry, Manufacturing and Control)方面基本上已经有了确凿的方法论

与此相对，抗体药的弊端是：

1.投药方法对身体带有侵袭性（静脉注射、皮下注射等）

2.生产经费高

3.细胞外的靶标无效

抗体的最大特点就是靶标的特异性。正因如此才能使得副作用在靶标基础上缩小范围。与此相对的缺点是只能用于细胞外、细胞膜上的靶标。不能通过经口投药也极为不便，从半衰期较长一点来看，对患者的生活质量能有明显改善。此外，虽然以癌细胞作为靶标的时候，会有对某些肿瘤作用困难的问题存在，但因会对免疫细胞（ADCC）以及巨噬细胞(ADCP)产生活化性，其治疗效果很值得期待。

另一方面，小分子药物因为具有细胞膜透过性，细胞内的蛋白质等可能会作为靶标这一点是一个优势。这也就意味着对肿瘤会有药效的可能性。而小分子药物的缺点就是在靶标选择性上较低。

通常，小分子具有膜透过性，除脑内外在身体各个部位都有分布。因为。脏器的选择性、细胞选择性投与化学物的话，单单使用小分子就不太可能。（如果是利用DDS (drug delivery system)的话未来有可能实现）。通常来讲，一个小分子所对应的靶标在生物体内不止一个。换句话说，即便是分子靶标，小分子能减轻副作用，也不是完全没有副作用。

小分子瞄准细胞内的靶标也是副作用的原因之一，与此相对抗体能大幅减轻副作用的原因就是因为不能瞄准细胞内的靶标。能解决这看上去较为矛盾的现实手段之一就是利用小分子和抗体各自优势的新技术ADC（antibody-drug conjugate）。想法很简单，就是将小分子与抗体相连接。

那么，ADC作用机理是什么？又有哪些问题呢？我们留在下期讨论。

敬请期待，ADC抗体偶联药基础篇②: 创药化学视角解析，ADC机理及其优缺点。

参考文献／footnote

1. Lambert, J. M.; Chari, R. V. J. Med. Chem.2014, 57, 6949. DOI: 10.1021/jm500766w
2. Chari, R. V.; Miller, M. L.; Widdison, W. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 3796. DOI: 10.1002/anie.201307628
3. 平均余命年次推移
4. HOME｜癌登録統計
5. (book) Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, E.H.Kerns and Li Di, ACADEMIC PRESS, chapter 9.

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